難治性不育症に関連する遺伝子の網羅的探索

文献情報

• 文献番号: 201024097A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 難治性不育症に関連する遺伝子の網羅的探索
• 課題番号: H22-難治・一般-041
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 杉浦 真弓(公立大学法人名古屋市立大学 大学院医学研究科産科婦人科学分野)

研究分担者(所属機関)

• 徳永勝士(東京大学　大学院医学系研究科)
• 渥美達也(北海道大学　大学院医学研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 15,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

不育症の明らかな原因は夫婦染色体均衡型転座、子宮奇形、抗リン脂質抗体であるが、70%は原因不明という現状である。私たちは不育症においても51%に胎児染色体数的異常を繰り返す症例が存在することを明らかにした。つまり、真の原因不明は約20％である。抗リン脂質抗体症候群と真の原因不明の中の一部は出産困難であり、難治性不育症と考える。本研究において、抗リン脂質抗体症候群APSの疾患関連遺伝子を見つけること、不育症の頻度、累積生児獲得率を明らかにすることを目的とした。

研究方法

Affymetrix社のアジア系集団に最適化した60万SNPを搭載したSNP arrayを用いてAPS150例、健常人200人のゲノムワイド関連解析GWASを行った。岡崎市において健康診断を受けた女性のコホート研究から不育症の頻度を調査した。名古屋市立大学1676組の患者データから不育症の疫学調査、APS患者頻度、累積生児獲得率を調べた。

結果と考察

APS79例のGWASが終了し、有望な候補遺伝子6つがみつかった。本邦において習慣流産は0.9%、不育症は4.2%の頻度であり、妊娠経験者の38％が流産を経験していることが明らかとなった。不育症患者数は約140万人、年間約3万組が発症していると推定した。
流産、不育症経験者は流産経験のない女性よりも1.6倍、3.2倍離婚率が高いことが明らかになった。また、流産経験者は胃炎、胃潰瘍、脂肪肝、アトピー性皮膚炎、心筋梗塞を罹患しやすいことが世界で初めて明らかになった。
不育症患者において抗リン脂質抗体陽性は10.7％、子宮奇形3.2％、染色体異常6%であり、そのうち国際学会の診断基準を満たすAPSは4.5％であった。我が国の産科的APS患者は少なくとも6万4千人存在すると推定した。さらに抗体強陽性が持続して心筋梗塞、脳梗塞を起こしうるAPS女性は1万4千人程度と推定した。1676組の患者臨床データから累積生児獲得率は85.5％、岡崎研究からも約90％の不育症経験者が出産に至ることが明らかになった。

結論

我が国の不育症頻度が初めて明らかになった。また流産を経験して離婚するという深刻な事態が明らかになった。流産はありふれた妊娠合併症であり、不育症患者の9割が生涯出産可能なことを患者の心を守るために啓発する必要がある。APS疾患関連遺伝子の特定を引き続き実施する。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024097C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 抗リン脂質抗体症候群関連候補遺伝子がゲノムワイド関連解析によって見つかる可能性が得られた。染色体不分離による習慣流産原因として新聞報道もされたSYCP3遺伝子変異は胎児染色体異常流産と関係ないことが明らかになった。BANK1、BLK遺伝子多型はAPSとSLEに共通の疾患感受性遺伝子であることが明らかになった。いずれも世界で初めての新知見である。
• 臨床的観点からの成果: 習慣流産は0.9%、不育症は4.2%の頻度であり、妊娠経験者の38％が流産を経験していること、流産、不育症経験者は流産経験のない女性よりも1.6倍、3.2倍離婚率が高いこと、流産経験者は胃炎、胃潰瘍、脂肪肝、アトピー性皮膚炎、心筋梗塞を罹患しやすいこと、85.5-90％の不育症経験者が出産に至ることが明らかになった。これらの新知見は臨床的、学術的にも貴重である。
• ガイドライン等の開発: 日本産科婦人科学会診療ガイドライン産科2011「反復・習慣流産患者の診断と取扱いは？」に原著論文2つが新たに引用された。; ガイドライン産科2014では9つの論文が引用され、ループスアンチコアグラントaPTT法とRVVT法の両者を行うことが記載された。コンセンサスを得て発行される。
• その他行政的観点からの成果: 我が国の不育症患者は約140万人、年間約3万人が発症していることが明らかになった。流産経験者は離婚しやすいことも明らかになった。不育症は少子化に直結しており、90％が出産に至ることがわかれば患者も夫婦間の関係も改善され、妊娠に前向きになり、産みたい人が産む、真の少子化対策になる。
• その他のインパクト: 2010年11月18日朝日新聞 「不育症、多くが出産可能」; 2011年1月25日共同通信社配信記事（愛媛新聞など）「不妊症・流産リスク高まる」; 2010年9月24日NHK福岡九州沖縄インサイド「自分を責めないで―流産41％の衝撃」; に取り上げられた。; 2012年2月14日NHKクローズアップ現代「卵子の老化」の出演。加齢による不妊症、流産の増加、生殖知識の啓発の必要性について開設した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 20件
• その他論文(和文): 27件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 56件
• 学会発表(国際学会等): 28件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件
• その他成果(普及・啓発活動): 20件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Kitaori T et al.; Midline uterine defect size correlated with miscarriage of euploid embryos in recurrent cases.; Fertil Steril , 93 , 1983-1988 (2010)
• 原著論文2: Mizutani E, Suzumori N, Ozaki Y et al.; SYCP3 mutation may not be associated with recurrent miscarriage caused by aneuploidy; Hum Reprod (2011)
• 原著論文3: Obayashi S, Ozaki Y, Sugi T et al.; Antiphosphatidylethanolamine antibodies might not be independent risk factors for further miscarriage in patients suffering recurrent pregnancy loss.; J Reprod Immunol , 85 , 186-192 (2010)
• 原著論文4: Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Kaneko S et al.; Japanese single women have limited knowledge of age-related reproductive time limits.; Int J Obstet Gynecol , 9 , 75-76 (2010)
• 原著論文5: Suzuki E, Amengual O, Atsumi T et al.; Increased expression of phospholipid scramblase 1 in monocytes from patients with systemic lupus erythematosus.; J Reumatol , 37 , 1639-1645 (2010)
• 原著論文6: Atsumi T, Koike T.; Antiprothrombin antibody: why do we need more assays?; Lupus , 19 , 436-439 (2010)
• 原著論文7: Shimane K, Kochi Y, Horita T et al.; The association of a nonsynonymous single-nucleotide polymorphism in TNFAIP3 with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in the Japanese population. ; Arthritis Rheum , 62 , 574-579 (2010)
• 原著論文8: Yamada H, Atsumi T, Amengual O et al.; Anti-beta2 glycoprotein-I antibody increases the risk of pregnancy-induced hypertension: a case-control study. ; J Reprod Immunol , 84 , 95-99 (2010)
• 原著論文9: Shimada S, Yamada H, Atsumi T et al.; Intravenous immunoglobulin therapy for aspirin-heparinoid-resistant antiphospholipid syndrome.; Reproductive Medicine and Biology (2011)
• 原著論文10: Fukae J, Kon Y, Henmi M et al.; Change of Synovial Vascularity in Single Finger Joint assessed by Power Doppler sonography correlated with radiographic change in Rheumatoid Arthritis.; Arthritis Care Res , 62 , 657-663 (2010)
• 原著論文11: Myouzen K, Kochi Y, Shimane K et al.; Regulatory polymorphisms in EGR2 are associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus.; HumMol Genet , 19 , 2313-2320 (2010)
• 原著論文12: Bohgaki M, Matsumoto M, Atsumi T et al.; Plasma gelsolin facilitates interaction between β2 glycoprotein I and α5β1 integrin.; J Cell Mol Med (2011)
• 原著論文13: Souri M, Sugiura-Ogasawara M, Saito S et al.; Increase in the plasma levels of protein Z-dependent protease inhibitor in normal pregnancies but not in non-pregnant patients with unexplained recurrent miscarriage.; Thromb Haemost , 107 , 507-512 (2012)
• 原著論文14: Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Katano K, Suzumori N et al.; Abnormal embryonic karyotype is the most frequent cause of recurrent miscarriage.; Hum Reprod , 27 , 2297-2303 (2012)
• 原著論文15: Suzumori N, Obayashi S, Kumagai K et al.; A case of microangiopathic antiphospholipid-associated syndromes (MAPS) during pregnancy- review of the literature.; Case report in Medicine , 2012 , 827543- (2012)
• 原著論文16: Sugiura-Ogasawara M, Suzuki S, Ozaki Y et al.; Frequency of recurrent spontaneous abortion and its influence on further marital relationship and illness: The Okazaki Cohort Study in Japan. ; J Obstet Gynaecol Res. , 39 , 126-131 (2013)
• 原著論文17: Sugiura-Ogasawara M, Nakano Y, Ozaki Y et al.; Possible improvement of depression after systematic examination and explanation of live birth rates among women with recurrent miscarriage.; J Obstet Gynecol (2013)
• 原著論文18: Sugiura-Ogasawara, M, Ozaki Y, Katano K et al.; Uterine Anomaly and Recurrent Pregnancy Loss.; Semin Reprod Med , 29 , 514-521 (2011)
• 原著論文19: Hirshfeld-Cytron J, Sugiura-Ogasawara M, Stephenson MD; Management of Recurrent Pregnancy Loss Associated with a Parental Carrier of a Reciprocal Translocation: A Systematic Review.; Semin Reprod Med , 29 , 470-481 (2011)
• 原著論文20: Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Suzumori N et al.; Müllerian anomalies and recurrent miscarriage; Current Opinion Obstet Gynecol (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201024097Z