マリネスコ-シェーグレン症候群の実態調査と診断システムの確立

文献情報

• 文献番号: 201024081A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: マリネスコ-シェーグレン症候群の実態調査と診断システムの確立
• 課題番号: H22-難治・一般-025
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 林 由起子(独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター 神経研究所疾病研究第一部)

研究分担者(所属機関)

• 西野一三(独立行政法人　国立精神・神経医療研究センター　神経研究所疾病研究第一部)
• 小牧宏文(独立行政法人　国立精神・神経医療研究センター　病院小児神経科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 5,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

マリネスコ-シェーグレン症候群は，小脳失調，精神発達遅滞，白内障，ミオパチーを主症状とする乳幼児期発症の難治性希少疾患である．本研究では，本邦におけるマリネスコ-シェーグレン症候群の遺伝学的・臨床病理学的特徴を明らかにし，診断ガイドラインの作成を行うことを目的とする．

研究方法

専門医療機関および小児神経専門医、神経内科専門医，計5,452名を対象として全国アンケート調査を実施し，マリネスコ-シェーグレン症候群患者（疑い例も含む）の詳細な臨床情報を集積するとともに，筋病理学的．分子遺伝学的解析を行った．

結果と考察

（独）国立精神／神経医療研究センターの骨格筋レポジトリーのデータをもとに推計した結果，本邦におけるマリネスコ-シェーグレン症候群の発症頻度は10万人当たり1-2人であると考えられた．遺伝子解析の結果，原因遺伝子であるSIL1の変異はc.937dupG のホモ接合変異が大半を占め，日本人における好発変異であることが示唆された．SIL1変異の確認された21例の具体的な臨床症状を解析した結果，白内障，筋緊張低下，小脳萎縮は全例で，また精神発達遅滞を84%に，筋力低下は85％，低身長や骨格変形も高頻度に認められたが，性腺機能低下は2例で認められたのみであった．また心・呼吸器合併症は少なく，生命予後は比較的良いことも明らかとなった．白内障は幼児期に急速に進行することから，早期に発見し，視機能の維持を図ることの重要性が示唆された．一方，筋病理学的特徴である縁取り空胞の存在は，SIL1変異例では全例で認められ，診断上，重要な所見であることが示唆された．興味深いことにSIL1遺伝子変異のない例でも，臨床的には極めてよく似た症状を呈する例があり，マリネスコ-シェーグレン症候群の遺伝学的多様性が示唆された．

結論

上記の結果を基にマリネスコ-シェーグレン症候群の診断ガイドラインを作成した．本症候群の遺伝学的多様性の可能性も含め，今後も症例の集積が重要である．

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024081C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本邦におけるマリネスコ-シェーグレン症候群の発症頻度は10万人当たり1?2人であると考えられた．遺伝子解析の結果，原因遺伝子であるSIL1の変異はc.937dupG のホモ接合変異が大半を占め，日本人における好発変異であることが示唆された．一方、変異の無い例もあり、遺伝的多様性も示唆された。また筋病理学的特徴である縁取り空胞の存在は，SIL1変異例では全例で認められ，診断上，重要な所見であることが示唆された．
• 臨床的観点からの成果: SIL1変異の確認された21例の具体的な臨床症状を解析した結果，白内障，筋緊張低下，小脳萎縮は全例で，また精神発達遅滞を84%に，筋力低下は85％，低身長や骨格変形も高頻度に認められたが，性腺機能低下は2例で認められたのみであった．また心・呼吸器合併症は少なく，生命予後は比較的良いことも明らかとなった．白内障は幼児期に急速に進行することから，早期に発見し，視機能の維持を図ることの重要性が示唆された．
• ガイドライン等の開発: 上記の結果に基づき,マリネスコ-シェーグレン症候群の診断ガイドラインを作成した．
• その他行政的観点からの成果: 希な疾患であるマリネスコ-シェーグレン症候群に関する実態調査を行うことによって，専門医への注意喚起を促し，新たな患者発掘に寄与することができた．また、本症候群の臨床病理学的，遺伝学的情報を集積することにより，本疾患の発症頻度，自然歴，予後，経過観察時の注意事項などの厚生労働行政上の重要事項を明らかにすることができた．
• その他のインパクト: 診断ガイドラインの作成，ならびに診断方法の確立により，今後の症例の集積ならびに解析に有用である．

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 14件
• その他論文(和文): 4件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 1件
• 学会発表(国際学会等): 2件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Mitsuhashi S, Ohkuma A, Talim B, et al. ; A congenital muscular dystrophy with mitochondrial structural abnormalities caused by defective de novo phosphatidylcholine biosynthesis. ; Am J Hum Genet. , 88 (6) , 841-851 (2011); 10.1016/j.ajhg.2011.05.010.
• 原著論文2: Suzuki S, Ohta M, Shimizu Y, et al. ; Anti-signal recognition particle myopathy in the first decade of life. ; Pediatr Neurol. , 45 (2) , 114-116 (2011); 10.1016/j.pediatrneurol.2011.04.009.
• 原著論文3: Mitsuhashi S, Hatakeyama H, Karahashi M, et al. ; Muscle choline kinase beta defect causes mitochondrial dysfunction and increased mitophagy. ; Hum Mol Genet. , 20 (9) , 3841-3851 (2011); 10.1093/hmg/ddr305.
• 原著論文4: Fujita M, Mitsuhashi H, Isogai S, et al. ; Filamin C plays an essential role in the maintenance of the structural integrity of cardiac and skeletal muscles, revealed by the medaka mutant zacro. ; Dev Biol. , 361 (1) , 79-89 (2012); 10.1016/j.ydbio.2011.10.008.
• 原著論文5: Sukigara S, Liang WC, Komaki H, et al. ; Muscle glycogen storage disease 0 presenting recurrent syncope with weakness and myalgia. ; Neuromuscul Disord. , 222 (2) , 162-165 (2012); 10.1016/j.nmd.2011.08.008.
• 原著論文6: Suzuki N, Aoki M, Mori-Yoshimura M, et al. ; Increase in number of sporadic inclusion body myositis (sIBM) in Japan. ; J Neurol. , 259 (3) , 554-556 (2012); 10.1007/s00415-011-6185-8.
• 原著論文7: Shi Z, Hayashi YK, Mitsuhashi S, et al. ; Characterization of the Asian myopathy patients with VCP mutations. ; Eur J Neurol. , 19 (3) , 501-509 (2012); 10.1111/j.1468-1331.2011.03575.x.
• 原著論文8: Furusawa Y, Mori-Yoshimura M, Yamamoto T, et al. ; Effects of enzyme replacement therapy on five patients with advanced late-onset glycogen storage disease type II: a 2-year follow-up study. ; J Inherit Metab Dis , 35 (2) , 301-310 (2012); 10.1007/s10545-011-9393-6.
• 原著論文9: Matsuura T, Minami N, Arahata H, et al.; Myotonic dystrophy type 2 is rare in the Japanese population. ; J Hum Genet. , 57 (3) , 219-220 (2012); 10.1038/jhg.2011.152.
• 原著論文10: Tsuburaya RS, Monma K, Oya Y, et al. ; Acid phosphatase-positive globular inclusions is a good diagnostic marker for two patients with adult-onset Pompe disease lacking disease specific pathology. ; Neuromuscul Disord. , 22 (5) , 389-393 (2012); 10.1016/j.nmd.2011.11.003.
• 原著論文11: Suzuki S, Hayashi YK, Kuwana M, et al. ; Myopathy associated with antibodies to signal recognition particle: disease progression and neurological outcome.; Arch Neurol. , 69 (6) , 728-732 (2012); 10.1001/archneurol.2011.1728.
• 原著論文12: Mori-Yoshimura M, Monma K, et al. ; Heterozygous UDP-GlcNAc 2-epimerase and N-acetylmannosamine kinase domain mutations in the GNE gene result in a less severe GNE myopathy phenotype compared to homozygous N-acetylmannosamine kinase domain mutations; J Neurol Sci. , 318 (2012) , 100-105 (2012); 10.1016/j.jns.2012.03.016.
• 原著論文13: Mori-Yoshimura M, Okuma A, Oya Y, et al. ; Clinicopathological features of centronuclear myopathy in Japanese populations harboring mutations in dynamin 2. ; Clin Neurol Neurosurg. , 114 (6) , 678-683 (2012); 10.1016/j.clineuro.2011.10.040.
• 原著論文14: Mori-Yoshimura M, Oya Y, Hayashi YK, et al. ; Respiratory dysfunction in patients severely affected by GNE myopathy (distal myopathy with rimmed vacuoles). ; Neuromuscul Disord. , 23 (1) , 84-88 (2013); 10.1016/j.nmd.2012.09.007.

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-06-20

収支報告書

• 文献番号: 201024081Z