文献情報
文献番号
201024072A
報告書区分
総括
研究課題名
インターロイキン1受容体関連キナーゼ4（IRAK4）欠損症の全国症例数把握及び早期診断スクリーニング・治療法開発に関する研究
課題番号
H22-難治・一般-016
研究年度
平成22(2010)年度
研究代表者(所属機関)
大西 秀典(岐阜大学 大学院医学系研究科 小児病態学)
研究分担者(所属機関)
- 加藤 善一郎(岐阜大学 医学部附属病院 小児科)
- 谷内江 昭宏(金沢大学 医薬保健研究域 医学系小児科)
- 西小森 隆太(京都大学 大学院医学研究科 発達小児科学)
- 杤尾 豪人 (京都大学 工学研究科)
- 高田 英俊(九州大学 大学院医学研究院 成長発達医学)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
研究開始年度
平成22(2010)年度
研究終了予定年度
平成22(2010)年度
研究費
13,500,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
自然免疫のシグナル伝達経路の異常により、免疫不全症を発症することが知られている。自然免疫不全症（IRAK4欠損症、MyD88欠損症など）は、一般的な免疫検査で診断することができず、易感染患者の中にまぎれている可能性が高い。これらの疾患は、難治性で、ときに致死的であるため、早期診断により適切な治療を行う必要がある。本研究では特に、IRAK4欠損症を対象として、国内での患者発生の実態調査及び早期診断システムの確立、新規治療法の確立に向けた研究を行う。
研究方法
国内でのIRAK4欠損症患者の実態が不明であるため、2010年度に全国症例調査を行った。迅速診断スクリーニング法として、患者全血をリポポリサッカライド刺激下で抗CD14抗体及び抗TNF-α抗体で染色し、フローサイトメーターで解析した。スクリーニング法でTNF-α産生量の低下が認められた症例及び、臨床症状から自然免疫不全症が疑われた症例についてIRAK4、MyD88、NEMO、IKBA等の遺伝子解析を行った。日本人310名を対象に、Mal遺伝子の塩基配列を解読した。IRAK4欠損症で報告されている遺伝子変異を導入したIRAK4デスドメイン(DD)とそれぞれ野生型のIRAK4-DD, MyD88-DDタンパクを精製し、タンパク間相互作用を検討した。
結果と考察
全国調査の結果、IRAK4欠損症患者の国内確定診断症例数は4家系7名、MyD88欠損症患者は0名であった。また1施設の症例は、IKBA欠損症であった。フローサイトメーターを利用した迅速診断スクリーニング法にて、健常者では単球の90%以上がTNF-αを産生したが、IRAK4欠損症患者では、TNF-αの産生は著しく低下していた。さらに、類縁疾患であるIKBA欠損症患者も同様にTNF-α産生が著しく低下していた。Mal遺伝子上に8種類のSNPが同定され、そのうち3種類は機能損失型亜型であることが確認できた。IRAK4-DDとMyD88-DD野生型同士は、タンパク間相互作用を示すが、IRAK4変異型はMyD88野生型との相互作用が低下していた。
結論
IRAK4欠損症は乳幼児期の重症感染症がおこりやすく、死亡率も高い。学童期以降になると易感染性は著しく低下し、次第に死亡率も低下していくことを考えると、乳幼児期の迅速診断、感染予防が極めて重要である。一方で、我々の開発した迅速診断スクリーニングシステムは、IRAK4欠損症のみならず自然免疫不全症全般の診断に有効であり、易感染性が示される症例について、積極的な検査が推奨される。
公開日・更新日
公開日
2011-12-27
更新日
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