ANCA関連血管炎のわが国における治療法の確立のための多施設共同前向き臨床研究

文献情報

• 文献番号: 201024046A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ANCA関連血管炎のわが国における治療法の確立のための多施設共同前向き臨床研究
• 課題番号: H20-難治・一般-046
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 尾崎 承一(聖マリアンナ医科大学 内科学（リウマチ・膠原病・アレルギー内科）)

研究分担者(所属機関)

• 富野　康日己(順天堂大学医学部腎臓内科)
• 槇野　博史(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科腎・免疫・内分泌代謝内科学)
• 西本　憲弘(和歌山県立医科大学医学部免疫制御学講座)
• 小林　茂人(順天堂大学医学部附属順天堂越谷病院内科)
• 湯村　和子(自治医科大学腎臓内科)
• 林　太智(筑波大学大学院人間総合科学研究科疾患制御医学専攻臨床免疫学)
• 山縣　邦弘(筑波大学大学院人間総合科学研究科臨床医学系腎臓内科)
• 山田　秀裕(聖マリアンナ医科大学内科学（リウマチ・膠原病・アレルギー内科）)
• 栗原　泰之(聖マリアンナ医科大学放射線医学講座)
• 熊谷　俊一(神戸大学大学院医学研究科内科系講座臨床検査・免疫学分野)
• 吉田　雅治(東京医科大学八王子医療センター腎臓内科)
• 渥美　達也(北海道大学大学院医学研究科内科学講座・第二内科)
• 石津　明洋(北海道大学大学院保健科学研究院病態解析学分野)
• 黒川　真奈絵(聖マリアンナ医科大学生化学)
• 須賀　万智(東京慈恵会医科大学環境保健医学講座)
• 永渕　裕子(聖マリアンナ医科大学内科学（リウマチ・膠原病・アレルギー内科）)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 28,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ANCA関連血管炎に対する多施設共同前向き臨床研究により標準的治療法の有用性と難治例における新規治療法の有用性を評価し、ANCA関連血管炎の治療ガイドラインを作成する。臨床試験のサブ解析により予後予測因子を同定する。

研究方法

MPO-ANCA関連血管炎に対する重症度別治療プロトコールの有用性を明らかにする前向き臨床研究（JMAAV試験）の全データの評価を行い、治療プロトコールの有用性を解析する。治療抵抗例におけるRituximabのオープンラベル試験（RiCRAV試験）の追跡調査を行い有用性を解析する。さらに、治療抵抗例を対象としたTocilizumabのオープンラベル試験（ToCRAV試験）を新たに実施する。JMAAV試験の患者サンプルのプロテオーム・トランスクリプトーム解析により予後と関連する因子を同定する。

結果と考察

（１）標準治療を評価するJMAAV試験では48症例が登録され、治療効果の解析可能な47症例において、6カ月時点の寛解率89％、18カ月の経過における死亡率11％、末期腎不全移行率2%、再燃率19％であった。合併症ではGrade 3以上の感染症19例（29件）、心血管系イベント1例、脳血管イベント3例、糖尿病9例、脊椎圧迫骨折を含む骨折3例を認めた。欧米のRCTと比較すると、JMAAVの寛解率や死亡率はほぼ同等であったが、再燃率や合併症は高頻度であった。その背景として免疫抑制薬の投与方法の改善、副腎皮質ステロイドの減量方法の改善、ST合剤や抗真菌薬の予防投与の励行などが今後の課題となった。腎臓病理所見のうち初期腎機能と相関する所見を抽出した。肺病変の検討から肺限局性ANCA関連血管炎の存在が示唆された。サブ解析で予後と関連する16遺伝子のセットや疾患特異的な血清ペプチドAC13が同定され、今後の臨床応用が期待された。
（２）新規治療を評価するRiCRAV試験では7例が登録され、うち5例で血管炎病変に対するRituximabの短期的有効性が見られたが、3例で再燃を認めた。有害事象として視力障害1例、日和見感染による死亡1例、B型肝炎ウイルスの再活性化によるde novo肝炎1例、悪性腫瘍の合併２例を認めた。新たに開始されたToCRAV試験に２例が登録された。
（３）以上の解析結果をもとに、関連した2つの研究班と合同で「ANCA関連血管炎の診療ガイドライン」を作成し平成23年2月28日に公表した。

結論

多施設共同前向き臨床研究の結果に基づきANCA関連血管炎の治療ガイドラインを作成した。サブ解析の結果、ANCA関連血管炎の予後予測因子が同定された。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201024046B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ANCA関連血管炎のわが国における治療法の確立のための多施設共同前向き臨床研究
• 課題番号: H20-難治・一般-046
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 尾崎 承一(聖マリアンナ医科大学 内科学（リウマチ・膠原病・アレルギー内科）)

研究分担者(所属機関)

• 富野　康日己(順天堂大学医学部腎臓内科)
• 槇野　博史(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科腎･免疫・内分泌代謝内科学)
• 西本　憲弘(和歌山県立医科大学医学部免疫制御学講座)
• 小林　茂人(順天堂大学医学部附属順天堂越谷病院内科)
• 湯村　和子(自治医科大学腎臓内科)
• 伊藤　聡(新潟県立リウマチセンターリウマチ科)
• 林　太智(筑波大学大学院人間総合科学研究科疾患制御医学専攻臨床免疫学)
• 山縣　邦弘(筑波大学大学院人間総合科学研究科臨床医学系腎臓内科)
• 山田　秀裕(聖マリアンナ医科大学内科学（リウマチ・膠原病・アレルギー内科）)
• 栗原　泰之(聖マリアンナ医科大学放射線医学講座)
• 熊谷　俊一(神戸大学大学院医学研究科内科系講座臨床検査・免疫学分野)
• 吉田　雅治(東京医科大学八王子医療センター腎臓内科)
• 渥美　達也(北海道大学大学院医学研究科内科学講座・第二内科)
• 石津　明洋(北海道大学大学院保健科学研究院病態解析学分野)
• 加藤　智啓(聖マリアンナ医科大学生化学)
• 黒川　真奈絵(聖マリアンナ医科大学生化学)
• 須賀　万智(東京慈恵会医科大学環境保健医学講座)
• 永渕　裕子(聖マリアンナ医科大学内科学（リウマチ・膠原病・アレルギー内科）)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ANCA関連血管炎に対する多施設共同前向き臨床研究により標準的治療法の有用性と難治例における新規治療法の有用性を評価し、ANCA関連血管炎の治療ガイドラインを作成する。臨床試験のサブ解析により予後予測因子を同定する。

研究方法

MPO-ANCA関連血管炎に対する重症度別治療プロトコールの有用性を明らかにする前向き臨床研究（JMAAV試験）の全データの評価により標準的治療法の有用性を解析する。治療抵抗例におけるRituximabのオープンラベル試験（RiCRAV試験）の追跡調査を行い、その有用性を解析する。治療抵抗例を対象としたTocilizumabのオープンラベル試験（ToCRAV試験）を新たに実施する。JMAAV試験の患者検体のプロテオーム・トランスクリプトーム解析により予後と関連する因子を同定する。

結果と考察

（１）標準治療を評価するJMAAV試験では、解析対象47症例における6カ月時点の寛解率89％、18カ月の経過における死亡率11％、末期腎不全移行率2%、再燃率19％であった。合併症として高度の感染症19例（29件）、心血管系事象1例、脳血管事象3例、糖尿病9例、骨折3例を認めた。JMAAVの寛解率や死亡率は欧米のRCTとほぼ同等であったが、再燃率や合併症は高頻度であった。その背景として免疫抑制薬の投与方法や副腎皮質ステロイドの減量方法の改善、ST合剤や抗真菌薬の予防投与の励行などが今後の課題となった。疾患活動性、組織傷害度・患者QOLの評価法として、欧米の評価方法の妥当性と限界を明らかにした。腎臓病理所見のうち初期腎機能と相関する所見を抽出した。肺病変の検討からWegener肉芽腫症との鑑別の必要性が指摘され、肺限局性ANCA関連血管炎の存在が示唆された。サブ解析で予後と関連する16遺伝子のセットや、疾患特異的な血清ペプチドAC13が同定され、今後の臨床応用が期待された。
（２）新規治療を評価するRiCRAV試験では7例が登録され、うち5例でRituximabの有効性が見られた。3例で再燃を認め、うち1例が血管炎による気道閉塞で死亡した。有害事象として視力障害1例、日和見感染による死亡1例、de novo B型肝炎1例、悪性腫瘍２例を認めた。新たに開始されたToCRAV試験に２例が登録された。
（３）以上の解析結果をもとに、関連した2つの研究班と合同で「ANCA関連血管炎の診療ガイドライン」を作成・公表した。

結論

多施設共同前向き臨床研究の結果に基づきANCA関連血管炎の治療ガイドラインを作成した。サブ解析の結果、ANCA関連血管炎の予後予測因子を同定した。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024046C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: JMAAV試験において治療前後の患者検体のサブ解析から、新たな予後関連因子が同定された。トランスクリプトミクス解析からは「予後予測のための最適な遺伝子セット」、プロテオミクス解析からは「Apolipoprotein A-IのC末端13アミノ酸残基ペプチド」が同定され、これらは顕微鏡的多発血管炎（MPA）の病因・病態や、治療反応性の分子機序の解明へ寄与することが期待される。これらは臨床応用も可能であり、専門診療領域へも寄与する成果である。
• 臨床的観点からの成果: わが国に多い顕微鏡的多発血管炎（MPA）に対する標準治療の有用性を明らかにする前向き臨床研究（JMAAV試験）を実施・解析し、標準治療の有用性と共にいくつかの課題を指摘できたこと、ならびに、標準治療抵抗例を対象とした新たな治療法の前向き臨床研究（RiCRAV試験）を実施・解析し、Rituximabの有用性と有害事象を公表できたことは、臨床現場で応用できる成果であるとともに、将来のランダム化比較対照試験への基礎データの提供となる。
• ガイドライン等の開発: 2つの厚生労働科学研究班（難治性血管炎班および進行性腎障害班）と合同で、「ANCA関連血管炎の診療ガイドライン」を作成・公表した（2011年2月28日）。構成としては総論、疾患概念、診断と分類基準、治療法、および、今後の課題の章立てとし、欧米のガイドラインの紹介と併せて記載したことにより、現時点でわが国の診療に最良と考えられるガイドラインとした。難治性血管炎班により、改訂版が刊行された（2014年3月28日）。
• その他行政的観点からの成果: 標準治療抵抗例を対象として、顕微鏡的多発血管炎（MPA）における未承認薬である抗CD20抗体（Rituximab）や抗IL-6受容体抗体（Tocilizumab）の有用性を検証する前向き臨床研究（それぞれRiCRAV試験およびToCRAV試験）を企画・実行・解析したことは、将来の高度先進医療の承認へ向けてのわが国における基礎データとなる。
• その他のインパクト: JMAAV研究の成果が「第15回血管炎・ANCA国際会議（2011年5月15－18日、Chapel Hill, North Carolina, USA）」にて発表され、日本のANCA関連血管炎の現状として世界に示された。また、「アジア太平洋血管炎・ANCA国際会議（2012年3月28－31日、品川、東京）」でも、JMAAV研究の成果が発表された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 54件
• 原著論文（英文等）: 87件
• その他論文(和文): 66件
• その他論文(英文等): 15件
• 学会発表(国内学会): 217件
• 学会発表(国際学会等): 57件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 2件
• その他成果(普及・啓発活動): 12件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Suzuki Y., Kobayashi S., Ozaki S., et al.; Clinicoepidemiological manifestations of RPGN and ANCA-associated vasculitides: an 11-year retrospective hospital-based study in Japan.; Mod Rheumatol , 20 (1) , 54-62 (2010)
• 原著論文2: Mamegano K., Kobayashi S., Ozaki S., et al.; Association of LILRA2(ILT1,LIR7) splice site polymorphism with systemic lupus erythematosus and microscopic polyangitis.; Genes and Immunity , 9 (3) , 214-223 (2008)
• 原著論文3: Joh K., Makino H., Ozaki S., et al.; Renal pathology of ANCA-related vasculitis: proposal for standardization of pathological diagnosis in Japan.; Clin Exp Nephrol , 12 (4) , 277-291 (2008)
• 原著論文4: Koyama A, Yamagata K, Makino H, et al.; A nationwide survey of rapidly progressive glomerulonephritis in Japan: etiology, prognosis and treatment diversity.; Clin Exp Nephrol , 13 (6) , 633-650 (2009)
• 原著論文5: Kobayashi S, Fujimoto S, Takahashi K, et al.; Anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis, large vessel vasculitis and Kawasaki disease in Japan.; Kidney Blood Press Res. , 33 (6) , 442-455 (2010)
• 原著論文6: Kida I, Kobayashi S, Takeuchi K, et al.; Antineutrophil cytoplasmic antibodies against myeloperoxidase, proteinase 3, elastase, cathepsin G and lactoferrin in Japanese patients with rheumatoid arthritis. ; Mod Rheumatol. , 21 (1) , 43-50 (2011)
• 原著論文7: Seta N, Kobayashi S, Hashimoto H, et al.; Characterization of autoreactive T-cell clones to myeloperoxidase in patients with microscopic polyangiitis and healthy individuals.; Clin Exp Rheumatol. , 27 (5) , 826-829 (2009)
• 原著論文8: Tougan T, Oda A, Kobayashi S, et al.; Focused microarray analysis of peripheral mononuclear blood cells from Churg-Strauss syndrome patients.; DNA Research , 15 (2) , 103-114 (2008)
• 原著論文9: Seta N, Tajima M, Kobayashi S, et al.; Autoreactive T cell responses to myeloperoxidase in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associateed vasculitis and healthy individuals.; Mod Rheumatol , 18 (6) , 593-600 (2008)
• 原著論文10: Watts RA, Scoytt DG, Kobayashi S, et al.; Renal vasculitis in Japan and the UK-are there differences in epidemiology and clonical phenotype? ; Nephrol Dial Transplant , 23 (12) , 3928-3931 (2008)
• 原著論文11: Ito-Ihara T, Muso E, Kobayashi S, et al.; A comparative study of the diagnostic accuracy of ELISA systems for the detection of anti-neutrophil cytoplasm antibodies available in Japan and Europe.; Clin Exp Rheumatol. , 26 (6) , 1027-1033 (2008)
• 原著論文12: Takakuwa Y, Kurokawa S. M. Ooka S, Nagafuchi H, Yamada H, Ozaki S. Kato T. et al; AC13, a C-terminal fragment of apolipoprotein A-1, Is a candidate biomarker for microscopic polyangiitis. ; Arthritis & Rheum. , 63 (11) , 3613-3624 (2011)
• 原著論文13: K. Hirayama, K. Yamagata, M. Kobayashi et al.; Anti-glomerular basement membrane antibody disease in Japan: part of the nationwide rapidly progressive glomerulonephritis survey in Japan.; Clin Exp Nephrol , 12 (5) , 339-347 (2008)
• 原著論文14: Takizawa, Y., S. Inokuma,S. Kumagai, et al.; Clinical characteristics of cytomegalovirus infection in rheumatic diseases: multicentre survey in a large patients population.; Rheumatology , 47 (9) , 1373-1378 (2008)
• 原著論文15: Ozaki S, Atsumi T, Ishizu A, Kurokawa MS, Makino H, Nagafuchi H, Nishimoto N, Suka M, et al.; Severity-based treatment for Japanese patients with MPO-ANCA-associated vasculitis: the JMAAV study. ; Mod Rheumatol , 22 (3) , 394-404 (2012)
• 原著論文16: M, Yoshida, et al.; Two types of myeloperoxidase-antineu-trophil cytoplasmic autoantibodies with a high affinity and a low affinity in small vessel vasculitis. ; Clin Exp Rheumatology , 27 (1) , 28-32 (2009)
• 原著論文17: M, Yoshida, et al.; Rapid decrease of anti-β-glucan antibody as an indicator for early diagnosis of carinii pneumonitis and deep mycotic infections following immunosuppressive therapy in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.; Clin Rheumatol , 28 (5) , 565-571 (2009)
• 原著論文18: Ozaki S.; Clinical trial for Japanese patients with myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis; Clin Exp Nephrol , 700-704 (2013); doi: 10.1007/s10157-013-0821-9.
• 原著論文19: Yumura W, Kobayashi S, Suka M, Hayashi T, Ito S, Nagafuchi H, Yamada H, and Ozaki S. ; Assessment of the Birmingham Vasculitis Activity Score BVAS) in patients with MPO-ANCA-associated vasculitis: subanalysis from a study by the Japanese study group for MPO-ANCA-associated vasculitis (JMAAV).; Mod Rheumatol , 24 (2) , 304-309 (2014)
• 原著論文20: Ishizu A, Yumura W, Yamagata K, Kumagai S, Suka M, Makino H, Ozaki S. et al.; Prediction of response to treatment by gene expression profiling of peripheral blood in patients with microscopic polyangiitis.; PLoS One (2014); doi: 10.1371/journal.pone.0063182.

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2015-06-08

収支報告書

• 文献番号: 201024046Z
• 報告年月日: 2011年05月31日

収入

• (1)補助金交付額: 28,000,000円
• (2)補助金確定額: 28,000,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	0円
		人件費・謝金	0円
		旅費	0円
		その他	0円
	間接経費		0円
	合計		0円

備考

備考

「ANCA関連血管炎の診療ガイドライン」のCD版の作成が震災で遅延したため、平成２３年度に240,000円を繰り越し（うち繰り越し額２４１，６８９円）（自己資金１６０円　利息６８円）したため　収支金額に差異を生じた。平成２３年度にCD作成を終了し　収支は０となっている。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -