新たな診断・治療法開発のための免疫学的手法の開発

文献情報

• 文献番号: 201024036A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 新たな診断・治療法開発のための免疫学的手法の開発
• 課題番号: H20-難治・一般-036
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 小池 隆夫(北海道大学 大学院医学研究科)

研究分担者(所属機関)

• 畠山　鎮次(北海道大学大学院医学研究科 生化学講座)
• 渥美　達也(北海道大学大学院医学研究科　内科学講座・第二内科)
• 住田　孝之(筑波大学大学院人間総合科学研究科 疾患制御医学専攻臨床免疫学)
• 山本　一彦(東京大学大学院医学研究啓研究科内科学専攻 アレルギー・リウマチ内科学)
• 上阪　等(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 膠原病・リウマチ内科学)
• 山村　隆(国立精神・神経センター神経研究所免疫研究部)
• 桑名　正隆(慶応義塾大学内科)
• 坂口　志文(京都大学再生医科学研究所整体機能調節学分野)
• 三森　経世(京都大学大学院医学研究科・臨床免疫学)
• 西村　泰治(熊本大学大学院生命科学研究部 免疫識別学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 50,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

難治性全身性自己免疫疾患は自己免疫現象がその発症機序といわれるが、その分子機構は未だ明らかではない。本研究では、自己免疫疾患の発症機序を分子レベルで明らかにし、その分子をマーカーにした診断法や、それをターゲットとした特異的治療法の開発を目的とした。

研究方法

1) 自己免疫の機序解明：樹状細胞、Th17細胞、制御性Ｔ細胞、ＮＫＴ細胞等の免疫担当細胞の機能と自己免疫における意義（千住、山村、坂口、山本、住田、桑名）、2) 自己免疫疾患成立の機序解明：自己抗体の産生機序と自己抗体の病原性の検討（桑名、渥美、小池）、3) 治療法開発：新規自己免疫疾患動物モデルでの疾患発症や増悪にかかわる分子の検討（上坂）、および抗原特異的T細胞や転写因子に関与する新規分子を用いた疾患発症制御の検討（三森、畠山）を分担研究のテーマとして研究を推進した。

結果と考察

①NF-κBの強力な阻害分子であるA20の結合タンパク質としてYmerを同定した、②CD36が抗リン脂質抗体症候群の病態形成に関与している可能性がある、③糖脂質抗原α-c-GCにより、CIAの制御に成功した。その関節炎抑制機序は、CII反応性T細胞およびB細胞をアナジーに誘導している、④CD4陽性CD25陰性LAG3陽性制御性T細胞は、強い抗体産生抑制能を発揮する、⑤筋炎のマウスモデルを用いて筋再生時のケモカイン発現を解明、⑥NR4A2は、自己免疫応答に関連したTh17細胞の機能に密接に関わる極めて重要な免疫応答制御因子である、⑦CD4+Foxp3+細胞がSLEの診断、疾患活動性評価に有用なバイオマーカーとなる、⑧FoxP3, Runx-CBFβ, CTLA-4は制御性T細胞による免疫抑制機能に必須の分子であり、これら加えて、SatB1,Bcl11bなどもFoxp3と複合体を形成する、⑨カルパイン阻害療法は，関節リウマチ等の治療に有用である可能性がある、⑩何らかの遺伝子改変を行ったES-DCを投与すると糖尿病の発症が抑制され、さらに遺伝子改変を行われないES-DCの投与においても、糖尿病発症が抑制された

結論

本研究は、基礎免疫学、臨床免疫学ならびに分子生物学の分野で世界をリードしている研究者で研究組織を構成し、難治性の全身性自己免疫疾患に対する診断法および先端的新規治療法の確立と開発を共同的かつ相乗的に行った。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201024036B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 新たな診断・治療法開発のための免疫学的手法の開発
• 課題番号: H20-難治・一般-036
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 小池 隆夫(北海道大学 大学院医学研究科)

研究分担者(所属機関)

• 畠山　鎮次(北海道大学大学院医学研究科　生化学講座)
• 渥美　達也(北海道大学大学院医学研究科 内科学講座・第二内科)
• 住田　孝之(筑波大学大学院人間総合科学研究科 疾患制御医学専攻臨床免疫学)
• 山本　一彦(東京大学大学院医学系研究科 内科学専攻アレルギーリウマチ学)
• 上阪　等(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 膠原病・リウマチ内科学)
• 山村　隆(国立精神・神経センター神経研究所免疫研究部)
• 桑名　正隆(慶応義塾大学内科)
• 坂口　志文(京都大学再生医科学研究所整体機能調節学分野)
• 三森　経世(京都大学大学院医学研究科・臨床免疫学)
• 西村　泰治(熊本大学大学院生命科学研究部 免疫識別学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

難治性全身性自己免疫疾患の分子機構は明らかにされたとはいえない。難治性免疫疾患の完治をめざした新規治療法の開発、さらに適切な診断ツールにより早期診断法の確立が厚生労働省の特定疾患対策として緊急の課題である。本研究班は免疫学ならびに分子生物学の分野で世界をリードしている10人で研究組織を構成し、班員相互の議論と技術的交流を通じて独創的な研究成果を目指した。

研究方法

1) 自己免疫の機序解明：樹状細胞、Th17細胞、制御性Ｔ細胞、ＮＫＴ細胞等の免疫担当細胞の機能と自己免疫における意義、2) 自己免疫疾患成立の機序解明：自己抗体の産生機序と自己抗体の病原性の検討、3) 治療法開発：新規自己免疫疾患動物モデルでの疾患発症や増悪にかかわる分子の検討、および抗原特異的T細胞や転写因子に関与する新規分子を用いた疾患発症制御の検討、を分担研究のテーマとして研究を推進した。

結果と考察

①NF-κBの強力な阻害分子であるA20の結合タンパク質としてYmerを同定した、②CD36が抗リン脂質抗体症候群の病態形成に関与している可能性がある、③糖脂質抗原α-c-GCにより、CIAの制御に成功した。その関節炎抑制機序は、CII反応性T細胞およびB細胞をアナジーに誘導している、④CD4陽性CD25陰性LAG3陽性制御性T細胞は、強い抗体産生抑制能を発揮する、⑤筋炎のマウスモデルを用いて筋再生時のケモカイン発現を解明、⑥NR4A2は、自己免疫応答に関連したTh17細胞の機能に密接に関わる極めて重要な免疫応答制御因子である、⑦CD4+Foxp3+細胞がSLEの診断、疾患活動性評価に有用なバイオマーカーとなる、⑧FoxP3, Runx-CBFβ, CTLA-4は制御性T細胞による免疫抑制機能に必須の分子であり、これら加えて、SatB1,Bcl11bなどもFoxp3と複合体を形成する、⑨カルパイン阻害療法は，関節リウマチ等の治療に有用である可能性がある、⑩何らかの遺伝子改変を行ったES-DCを投与すると糖尿病の発症が抑制され、さらに遺伝子改変を行われないES-DCの投与においても、糖尿病発症が抑制された

結論

新たな診断・治療法開発のための免疫学的手法の開発のための各分担研究をおこなった。あらたな病態解明のツールの構築から、近未来に治療応用可能なものまで、はばひろく多大な成果を上げることができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024036C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 難治性全身性自己免疫疾患の分子機構は明らかにされたとはいえない。難治性免疫疾患の完治をめざした新規治療法の開発、さらに適切な診断ツールにより早期診断法の確立が厚生労働省の特定疾患対策として緊急の課題である。本研究班は免疫学ならびに分子生物学の分野で世界をリードしている10人で研究組織を構成し、班員相互の議論と技術的交流を通じて独創的な研究成果を目指した。本研究は平成22(2010)年度に終了したが、それ以降の研究代表者の成果を追加した。
• 臨床的観点からの成果: 膠原病や多発性硬化症を代表とする自己免疫疾患に対する免疫関連分子をターゲットにした治療は、未だ世界的なコンセンサスを得たものはなく、さらなる研究開発の必要性が提言されてきた。本研究は、基礎免疫学、臨床免疫学ならびに分子生物学の分野で世界をリードしている研究者で研究組織を構成し、難治性の全身性自己免疫疾患に対する診断法および先端的新規治療法の確立と開発を共同的かつ相乗的に行った。多発性硬化症では医師主導の臨床治験が開始された。
• ガイドライン等の開発: なし
• その他行政的観点からの成果: なし
• その他のインパクト: なし

発表件数

• 原著論文（和文）: 9件
• 原著論文（英文等）: 241件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 155件
• 学会発表(国際学会等): 130件
• その他成果(特許の出願): 4件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: 全身性エリテマトーデス(SLE)の診断・活動性評価キット
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2008-237479 ; 発明者名: 桑名正隆 ; 出願年月日: 20080917

• 特許の名称: 4型葉酸受容体の発現を指標とした制御性Ｔ細胞の検出方法、及び免疫賦活剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 12/339,129 ; 発明者名: 坂口志文 ; 出願年月日: 20081219

• 特許の名称: CDC45L epitope peptides and vaccines containing the same
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2011-550339 ; 発明者名: 西村泰治 ; 出願年月日: 20100525

• 特許の名称: IMP-3 oligopeptides and vaccines including the same
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2012-524961 ; 発明者名: 西村泰治 ; 出願年月日: 20101130

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Koike T.; Antiphospholipid syndrome: 30 years and our contribution.; Int J Rheum Dis , 18 (2) , 233-241 (2015)
• 原著論文2: Kono M, Yasuda S, Koike T,et al.; Ras guanine nucleotide-releasing protein 4 is aberrantly expressed in the fibroblast-like synoviocytes of patients with rheumatoid arthritis and controls their proliferation.; Arthritis Rheumatol , 67 (2) , 396-407 (2015)
• 原著論文3: Koike T.; My contribution, my dream - a look at the future of APS.; Lupus , 23 (12) , 1332-1334 (2014)
• 原著論文4: Amengual O, Atsumi T, Koike T,et al.; Phospholipid scramblase 1 expression is enhanced in patients with antiphospholipid syndrome.; Mod Rheumatol , 23 (1) , 81-88 (2013)
• 原著論文5: Kato M, Atsumi T, Koike T,et al.; The involvement of CD36 in monocyte activation by antiphospholipid antibodies.; Lupus , 22 (8) , 761-771 (2013)
• 原著論文6: Okada Y, Shimane K, Koike T,et al.; A genome-wide association study identified AFF1 as a susceptibility locus for systemic lupus eyrthematosus in Japanese.; PLOS genetics , 8 (1) , 1-10 (2012)
• 原著論文7: Koike T. ; IFNγ independent suppression of Th-17 differentiation by T-bet expression in autoimmune arthritis mice. ; Arthritis Rheu , 64 (1) , 40-41 (2012)
• 原著論文8: Otomo K, Atsumi T, Koike T,et al.; The efficacy of antiphospholipid score for the diagnosis of antiphospholipid syndrome and its predictive value for thrombotic events.; Arthritis Rheum , 64 (2) , 504-512 (2012)
• 原著論文9: Odani T, Yasuda S, Koike T,et al.; Up-regulated expression of HLA-DRB5 transcripts and high frequency of the HLA-DRB5*01:05 allele in scleroderma patients with interstitial lung disease.; Rheumatology(Oxford) , 51 (10) , 1765-1774 (2012)
• 原著論文10: Fujieda Y, Atsumi T, Koike T,et al.; Predominant prevalence of arterial thrombosis in Japanese patients with antiphospholipid syndrome; Lupus , 21 (14) , 1506-1514 (2012)
• 原著論文11: Yoshida N, Kitayama D, Koike T,et al.; CXCR4 expression on activated B cells is down-regulated by CD63 and IL-21. ; J Immunol , 186 (5) , 2800-2808 (2011)
• 原著論文12: Fujieda Y,Atsumi T, Koike T. et al.; Clinical features of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome in patients with systemic lupus erythematosus.; Mod Rheumatol , 21 (3) , 276-281 (2011)
• 原著論文13: Ioannou Y, Atsumi T, Koike T, et al.; Novel assays of thrombogenic pathogenicity for the antiphospholipid syndrome based on the detection of molecular oxidative modification of the major autoantigen beta2-glycoprotein I.; Arthritis Rheum , 63 (9) , 2774-2782 (2011)
• 原著論文14: Kato M, Kataoka H, Koike T.et al.; The short-term role of corticosteroid therapy for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases: report of five cases and a literatural review; Lupus , 20 (10) , 1047-1056 (2011)
• 原著論文15: Suzuki E, Amengual O,Koike T.et al.; Increased expression of phospholipid scramblase 1 in monocytes from patients with systemic lupus erythematosus; J Rheumatol. , 37 (8) , 1639-1645 (2010)
• 原著論文16: Ieko M, Yoshida M,Koike T.et al.; Increase in plasma thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor may not contribute to thrombotic tendency in antiphospholipid syndrome because of inhibitory potential of antiphospholipid antibodies toward TAFI activation; Int J Hematol. , 91 (5) , 776-783 (2010)
• 原著論文17: Fukae J,Atsumi T, Koike T.; Change of synovial vascularity in a single finger joint assessed by power Doppler sonography correlated with radiographic change in rheumatoid arthritis:Comparative study of a novel quantitative score with a semiquantitative score; Arthritis Care Research , 62 (5) , 657-663 (2010)
• 原著論文18: Nakagawa H,Atsumi T, Koike T.; Nicked β2-glycoprotein I binds angiostatin 4.5 (plasminogen kringle 1-5) and attenuates its antiangiogenic property.; Blood , 114 (12) , 2553-2559 (2009)
• 原著論文19: Horita T, Atsumi T, Koike T. ; STAT4 single nucleotide polymorphism, rs7574865 G/T, as a risk for antiphospholipid syndrome; Ann Rheum Dis , 68 (8) , 1366-1367 (2009)
• 原著論文20: Oku K, Atsumi T,Koike ; Complement activation in patients with primary antiphospholipid syndrome; Ann Rheum Dis , 68 (6) , 1030-1035 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2015-06-08

収支報告書

• 文献番号: 201024036Z
• 報告年月日: 2012年03月19日

収入

• (1)補助金交付額: 60,000,000円
• (2)補助金確定額: 60,000,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	0円
		人件費・謝金	0円
		旅費	0円
		その他	0円
	間接経費		0円
	合計		0円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -