特定疾患の微生物学的原因究明に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201024035A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 特定疾患の微生物学的原因究明に関する研究
• 課題番号: H20-難治・一般-035
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 宮崎 義継(国立感染症研究所 生物活性物質部)

研究分担者(所属機関)

• 佐多　徹太郎(国立感染症研究所 感染病理部)
• 朝長　啓造(大阪大学微生物病研究所 ウイルス免疫分野)
• 近藤　一博(東京慈恵会医科大学医学部 微生物学講座 第1ウイルス学)
• 山谷　睦雄(東北大学 大学院医学系研究科 先進感染症予防学講座)
• 荒川　宜親(国立感染症研究所 細菌第二部)
• 和田　昭仁(国立感染症研究所 細菌第一部)
• 渋谷和俊(東邦大学医学部 病院病理学講座)
• 竹末　芳生(兵庫医科大学　感染制御学講座)
• 河野　茂(長崎大学大学院 感染免疫学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 50,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

当研究班では、特定疾患の原因となる病原性微生物の関与を明らかにし、難病の発症予防あるいは効果的な治療法の開発に寄与することを目的として研究を行った。

研究方法

難治性血管炎と真菌感染、特定疾患におけるレトロトランスポゾン及び内在性レトロウイルスの関与、神経変性疾患と遅発性ウイルス感染との関連性、神経疾患及び消化器疾患の起因ウイルスの解明、慢性肺気腫ないし呼吸不全とウイルス感染、マイコプラズマ感染と特定疾患の関連、炎症性腸疾患に対する硫化水素産生菌の影響、炎症性腸疾患術後感染の予防、糸状菌吸入による肺高血圧症マウスモデルとヒト肺高血圧症の比較解析、IgA腎症など進行性腎障害と感染症、に関する研究を行った。

結果と考察

真菌と血管炎及び原発性肺高血圧症との関連については、カンジダ表層を構成する糖の構造の違いが炎症惹起、血管炎発症に関与することが示唆された。また、原発性肺高血圧症の病態形成には、正常な機能を有しない内皮細胞や線維芽細胞の増殖が関与していると考えられた。神経変性疾患とボルナ病ウイルス（BDV）感染との関連については、人においてBDV感染を示唆する調査結果が得られた。また、宿主細胞のゲノムへRNAウイルス遺伝子の組み込みという新たな病原機序を突き止めた。呼吸不全とウイルス感染症の研究では、１）肺気腫増悪におけるRSウイルスの関与、２）新型インフルエンザ感染による気道炎症の特徴、３）マクロライド・カルボシステイン、およびセリン・プロテアーゼ阻害薬の新型インフルエンザウイルス感染・気道炎症抑制作用、４）プロテアーゼ阻害薬の季節性インフルエンザウイルス感染抑制作用が明らかになった。関節リウマチとマイコプラズマの関連では、作成した動物モデルにおける評価から、関節リウマチ患者におけるマイコプラズマ糖脂質合成物を抗原としたELISA系の新規診断系としての有用性が示唆された。炎症性腸疾患と感染症の関連では、培養によらない硫化水素産生菌の定量が可能になった。IgA腎症モデルマウスであるHIGAマウスとコントロールマウスの腎臓を用いて、両者に普遍的に存在する分子と、HIGAの腎臓に特異的に分布する分子を見出した。

結論

本研究により、いくつかの特定疾患に関して病原微生物との関連性が示され、一部の疾患では治療に直結する知見が得られた。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201024035B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 特定疾患の微生物学的原因究明に関する研究
• 課題番号: H20-難治・一般-035
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 宮崎 義継(国立感染症研究所 生物活性物質部)

研究分担者(所属機関)

• 佐多　徹太郎(国立感染症研究所 感染病理部)
• 朝長　啓造(大阪大学微生物病研究所 ウイルス免疫分野)
• 近藤　一博(東京慈恵会医科大学医学部 微生物学講座 第1ウイルス学)
• 山谷　睦雄(東北大学 大学院医学系研究科 先進感染症予防学講座)
• 荒川　宜親(国立感染症研究所 細菌第二部)
• 和田　昭仁(国立感染症研究所 細菌第一部)
• 渋谷　和俊(東邦大学医学部 病院病理学講座)
• 竹末　芳生(兵庫医科大学　感染制御学講座)
• 河野　茂(長崎大学大学院 感染免疫学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

特定疾患の多くは原因が不明である。感染が契機となり自己免疫疾患が発症したり、微生物の潜伏・持続感染、あるいはそれらの再活性化が原因となる可能性、さらには未知の病原体の関与も想定される。当研究班では臨床研究班と連携を図り、特定疾患を引き起こす病原体と発症機序を解明し、その結果として発症の予防あるいは治療法の開発に寄与することを目的とした。

研究方法

難治性血管炎と真菌感染、特定疾患におけるレトロトランスポゾン及び内在性レトロウイルスの関与、神経変性疾患と遅発性ウイルス感染との関連性、神経疾患及び消化器疾患の起因ウイルスの解明、慢性肺気腫ないし呼吸不全とウイルス感染、マイコプラズマ感染と特定疾患の関連、炎症性腸疾患に対する硫化水素産生菌の影響、炎症性腸疾患術後感染の予防、糸状菌吸入による肺高血圧症マウスモデルとヒト肺高血圧症の比較解析、IgA腎症など進行性腎障害と感染症、に関する研究を行った。

結果と考察

病原真菌と血管炎、肺高血圧症との関連では、真菌の細胞壁構造が炎症及び血管炎の誘導に関与すること、原発性肺高血圧症の病態形成においては、環境内真菌をマウスに経気管的反復接種して肺高血圧症モデルマウスを確立し、正常な機能を有しない内皮細胞や線維芽細胞の増殖が病態に関与することが示唆された。神経変性疾患とボルナ病ウイルス（BDV）感染との関連については、BDV感染を広く検出する系の構築に成功し、人においてBDV感染を示唆する疫学調査結果が得られた。さらにBDVの宿主細胞のゲノムへの組み込みという新たな病原性機序を突き止めることに成功した。呼吸不全とウイルス感染症の研究では、１）肺気腫増悪におけるRSウイルスの関与、２）新型インフルエンザ感染による気道炎症の特徴、３）マクロライド・カルボシステイン、およびセリン・プロテアーゼ阻害薬の新型インフルエンザウイルス感染・気道炎症抑制作用、４）プロテアーゼ阻害薬の季節性インフルエンザウイルス感染抑制作用が明らかになった。関節リウマチ患者の関節液から分離され、血中抗体価陽性を示すことが報告されているマイコプラズマは、動物の膝関節において関節リウマチに類似した所見を誘導することが示された。

結論

本研究により、神経変性疾患、肺高血圧症、関節リウマチなどいくつかの特定疾患に関して病原微生物との関連性が示され、慢性肺気腫など一部の疾患では治療に直結する知見が得られた。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024035C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 神経変性疾患、肺高血圧症、関節リウマチなどいくつかの特定疾患に関して病原微生物との関連性が示され、慢性肺気腫など一部の疾患では治療に直結する知見が得られた。また、人をはじめとする多くの哺乳動物のゲノム内にボルナウイルスの遺伝子と相同性を持つ遺伝子配列が存在することを明らかにした。ウイルス感染が宿主のゲノムに新奇性を与えるという知見は、逆転写酵素を持つレトロウイルス以外では初めての発見であり、ボルナウイルスの新規病原性の機序を示唆するものであった。
• 臨床的観点からの成果: 神経変性疾患と遅発性ウイルス感染の研究では、人血清におけるボルナウイルスに対する抗体の検出に成功し、小児サンプルにおいても特異抗体の存在が示された。引き続き疫学調査が必要である。呼吸不全とウイルス感染の研究では、増悪を来たした慢性肺気腫症例にて、血清RSウイルス抗体価の上昇を示したことより、RSウイルス感染は気道炎症を惹起し、肺気腫を増悪させ呼吸不全をもたらすことが示唆された。また、複数の薬剤による気道炎症の抑制効果を明らかにし、呼吸不全に対する治療に応用できる可能性を示した。
• ガイドライン等の開発: 特になし
• その他行政的観点からの成果: 特になし
• その他のインパクト: 当研究班の分担研究者、朝長啓造らは、ヒトなどさまざまな哺乳類のゲノムにボルナウイルスの遺伝子が残されていることを発見し、RNAウイルスの新しい感染機構と病原性を明らかにした（Nature 463:84-87. 2010）。本発見は、AFPBB News (2010年1月8日）などで紹介された。また、ニューヨーク市のアメリカ自然史博物館（American Museum of Natural History)にて、本発見に関するアニメーションが展示され、同博物館のホームページにて公開された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 11件
• 原著論文（英文等）: 74件
• その他論文(和文): 13件
• その他論文(英文等): 13件
• 学会発表(国内学会): 128件
• 学会発表(国際学会等): 52件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計8件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Honda T, Fujino K, Okuzaki D, et al.; Upregulation of insulin-like growth factor binding protein 3 in astrocytes of transgenic mice expressing Borna disease virus. ; Journal of Virology , 85 , 4567-4571 (2011)
• 原著論文2: Yamaya M, Nishimura H, Hatachi Y, et al.; Procaterol inhibits rhinovirus infection in primary cultures of human tracheal epithelial cells.; Eur J Pharmacol , 650 , 431-444 (2011)
• 原著論文3: Miyazaki T, Yamauchi S, Inamine T, et al.; Roles of calcineurin and Crz1 in antifungal susceptibility and virulence of Candida glabrata.; Antimicrob Agents Chemother , 54 (4) , 1639-1643 (2010)
• 原著論文4: Kaneko Y, Ohno H, Fukazawa H, et al.; Anti-Candida-biofilm activity of micafungin is attenuated by voriconazole but restored bypharmacological inhibition of Hsp90-related stress responses.; Med Mycol , 48 (4) , 606-612 (2010)
• 原著論文5: Iwabu, Y., Fujita, H., Tanaka, Y., et al.; Direct internalization of cell-surface BST-2/tetherin by the HIV-1 accessory protein Vpu.; Commun. Integr. Biol. , 3 (4) , 366-369 (2010)
• 原著論文6: Kanno T, Sato Y, Nakamura T, et al.; Genotypic and clinicopathological characterization of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus infection in Japan.; J Med Virol , 82 , 400-406 (2010)
• 原著論文7: Nakamura T, Sato Y, Watanabe D, et al.; Nuclear localization of Merkel cell polyomavirus large T antigen in Merkel cell carcinoma. ; Virology , 398 , 273-279 (2010)
• 原著論文8: Horie M, Honda T, Suzuki Y, et al.; Endogenous non-retroviral RNA virus elements in mammalian genomes.; Nature , 463 , 84-87 (2010)
• 原著論文9: Yamaya M, Nishimura H, Shinya K, et al.; Inhibitory effects of carbocisteine on type A seasonal influenza virus infection in human airway epithelial cells.; Am J Physiol , 299 , 160-168 (2010)
• 原著論文10: Yamaya M, Shinya K, Hatachi Y, et al.; Clarithromycin inhibits type A seasonal influenza virus infection in human airway epithelial cells.; J Pharmacol Exp Ther , 333 , 81-90 (2010)
• 原著論文11: Kaneko Y, Ohno H, Imamura Y, et al.; The effects of an hsp90 inhibitor on the paradoxical effect.; Jpn J Infect Dis , 62 (5) , 392-393 (2009)
• 原著論文12: Katano H, Ito H, Suzuki Y, et al.; Detection of Merkel cell polyomavirus in Merkel cell carcinoma and Kaposi's sarcoma.; J Med Virol , 81 , 1951-1958 (2009)
• 原著論文13: Iwabu, Y., Fujita, H., Kinomoto, M et al.; HIV-1 accessory protein Vpu internalizes cell-surface BST-2/tetherin through transmembrane interactions leading to lysosomes. ; J. Biol. Chem. , 284 , 35060-35072 (2009)
• 原著論文14: Yoshida M, Nakayama K, Yasuda H, et al.; Carbocisteine inhibits oxidant-induced apoptosis in cultured human airway epithelial cells. ; Respirology , 14 , 1027-1034 (2009)
• 原著論文15: Sasaki T, Nakayama K, Yasuda H, et al.; Randomized, single-blind study of lansoprazole for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease in older patients. ; J Am Geriatr Soc , 57 , 1453-1457 (2009)
• 原著論文16: Asada M, Yoshida M, Suzuki T, et al.; Macrolide antibiotics inhibit respiratory syncytial virus infection in human airway epithelial cells.; Antiviral Res , 83 , 191-200 (2009)
• 原著論文17: Yasuo M, Fujimoto K, Imamura H, et al.; L-carbocisteine reduces neutrophil elastase-induced mucin production.; Respir Physiol Neurobiol , 167 , 214-216 (2009)
• 原著論文18: Liem NT, Nakajima N, Phat LP,et al.; H5N1-Infected Cells in Lung with Diffuse Alveolar Damage in Exudative Phase from a Fatal Case in Vietnam. ; Jpn J Infect Dis , 61 , 157-160 (2008)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2015-06-08

収支報告書

• 文献番号: 201024035Z