脊柱靭帯骨化症に関する調査研究 | 厚生労働科学研究成果データベース

文献情報

文献番号

201024032A

報告書区分

総括

研究課題名

脊柱靭帯骨化症に関する調査研究

課題番号

H20-難治・一般-032

研究年度

平成22(2010)年度

研究代表者(所属機関)

戸山　芳昭(慶應義塾大学　医学部)

研究分担者(所属機関)

池川　志郎(理化学研究所　遺伝子多型研究センター)
中村　耕三(東京大学　医学部附属病院整形外科・脊椎外科)
吉川　秀樹(大阪大学　大学院医学系研究科器官制御外科学)
内田　研造(福井大学　医学部器官制御医学講座整形外科学領域)
木村　友厚(富山大学　医学部整形外科)
小宮　節郎(鹿児島大学　大学院運動機能修復学講座整形外科学)
藤　哲(弘前大学　医学部整形外科)
鐙　邦芳(北海道大学　保健管理センター整形外科、脊椎脊髄外科)
大川　淳(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科整形外科)
井樋　栄二(東北大学　大学院医学系研究科医科学専攻外科病態学講座整形外科分野)
田口　敏彦(山口大学大学院医学系研究科整形外科学)
米延　策雄(国立病院機構大阪南医療センター　脊椎外科)
中村　孝志(京都大学　大学院医学研究科整形外科)
山崎　正志(千葉大学　大学院医学研究院整形外科学)
千葉　一裕(慶應義塾大学　医学部整形外科)
谷　俊一(高知大学　医学部整形外科)
吉田　宗人(和歌山県立医科大学　整形外科・脊椎外科)
中原　進之介(国立病院機構岡山医療センター　整形外科)
山本　謙吾(東京医科大学　整形外科学教室)
松山　幸弘(浜松医科大学　整形外科)
今釜　史郎(名古屋大学　大学院医学系研究科整形外科・脊椎外科)
土屋　弘行(金沢大学　医薬保健研究域医学系・整形外科)
永田　見生(久留米大学　整形外科学講座)
星野　雄一(自治医科大学　整形外科)
里見　和彦(杏林大学　医学部整形外科学教室)
持田　讓治(東海大学　医学部外科学系整形外科学)
遠藤　直人(新潟大学　教育研究院医歯学系整形外科学分野)
森　幹士(滋賀医科大学　整形外科)
野原　裕(獨協医科大学　整形外科)
藤原　奈佳子(愛知県立大学)
松本　守雄(慶應義塾大学　医学部整形外科)
吉村　典子(東京大学　医学部・22世紀医療センター・関節疾患総合研究講座)
江藤　智生(財団法人実験動物中央研究所　動物資源管理部・生殖工学事業室)
芳賀　信彦(東京大学　医学部リハビリテーション医学)
片桐　岳信(埼玉医科大学　ゲノム医学研究センター病態生理部門)
鬼頭　浩史(名古屋大学　整形外科)
中島　康晴(九州大学病院　整形外科)
神薗　淳司(北九州市立八幡病院　小児救急センター)
須佐美　隆史(東京大学　医学部顎口腔外科・歯科矯正歯科)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金疾病・障害対策研究分野難治性疾患克服研究

研究開始年度

平成20(2008)年度

研究終了予定年度

平成22(2010)年度

研究費

75,800,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班の目的は、疫学調査、遺伝子解析、基礎研究、多施設共同臨床研究およびガイドライン策定などを行うことで、脊柱靭帯骨化症に対する診断・治療体制を確立し、広く国民にその研究成果を還元し、厚生労働行政に貢献することである。

研究方法

大規模住民コホート研究による疫学調査、罹患同胞対200pairの採血採取、基礎研究、多施設臨床研究、ガイドライン改訂等を行った。

結果と考察

疫学調査では、後縦靱帯骨化症（OPLL）のX線写真における有病率が2.0％であり、胸部CT検査を用いた調査から黄色靭帯骨化症の有病率が19%（男性21%、女性17%）であることを明らかにした。遺伝子解析では、罹患同胞対200pairの採取を終了し、全ゲノムのマッピングを開始した。基礎研究では、昨年度、知的財産権の申請を行った疾患特異的タンパク質の3次元構造の解析を行った。
多施設臨床共同研究では、１）無症状のOPLLが5年間の経過で新たに神経症状を生じる可能性は25%であり、骨化占拠率60%以上、脊椎可動域50度以上、骨化形態（外側偏倚型）、外傷の存在が神経症状発現の危険因子であること、２）重度頚髄損傷例の23％、非骨傷性脊髄損傷の34%の症例がＯＰＬＬであること、３）ＱＯＬ調査から通院時に42.7%の患者が身体的苦痛を感じていること、４）脊髄障害を予防する術中モニタリングにおける新規アラームポイントがMEPの振幅のコントロール比25％であること、５）術後神経合併症の調査から、前方固定術後の上肢麻痺と下肢麻痺の頻度は各々13.3%、2%であること等を明らかにした。ガイドライン改訂作業は改訂版が完成し、H23年中の発刊予定である。
進行性骨化性線維異形成（FOP）に関する基礎研究では、FOPの治療法への応用を目指して、BMP活性を阻害するシグナルの解析を行った。一方、臨床研究では、FOP症例の93％の症例で何らかの母趾変形が認められ、母趾変形と頚椎の可動域制限が早期診断の有用なツールとなることを示した。さらに、口腔ケアハンドブックを作成し一般に公開した(http://fop.umin.jp/)。

結論

本研究班では、疫学調査、遺伝子解析、基礎研究、多施設共同臨床研究、ガイドライン改定作業等を推進し、多くの新たな知見を得ることが出来た。

公開日・更新日

公開日

2011-12-27

更新日

-

研究報告書（紙媒体）

公開日・更新日

公開日

2012-02-15

更新日

-

文献情報

文献番号

201024032B

報告書区分

総合

研究課題名

脊柱靭帯骨化症に関する調査研究

課題番号

H20-難治・一般-032

研究年度

平成22(2010)年度

研究代表者(所属機関)

戸山　芳昭(慶應義塾大学　医学部)

研究分担者(所属機関)

池川　志郎(理化学研究所　遺伝子多型研究センター)
中村　耕三(東京大学　医学部附属病院整形外科・脊椎外科)
吉川　秀樹(大阪大学　大学院医学系研究科器官制御外科学)
内田　研造(福井大学　医学部器官制御医学講座整形外科学領域)
木村　友厚(富山大学　医学部整形外科)
小宮　節郎(鹿児島大学　大学院運動機能修復学講座整形外科学)
藤　哲(弘前大学　医学部整形外科)
鐙　邦芳(北海道大学　保健管理センター整形外科、脊椎脊髄外科)
大川　淳(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科整形外科)
井樋　栄二(東北大学　大学院医学系研究科医科学専攻外科病態学講座整形外科分野)
田口　敏彦(山口大学大学院医学系研究科整形外科学)
米延　策雄(国立病院機構大阪南医療センター　脊椎外科)
中村　孝志(京都大学　大学院医学研究科整形外科)
山崎　正志(千葉大学　大学院医学研究院整形外科学)
千葉　一裕(慶應義塾大学　医学部整形外科)
谷　俊一(高知大学　医学部整形外科)
吉田　宗人(和歌山県立医科大学　整形外科・脊椎外科)
中原　進之介(国立病院機構岡山医療センター　整形外科)
山本　謙吾(東京医科大学　整形外科学教室)
松山　幸弘(浜松医科大学　整形外科)
今釜　史郎(名古屋大学　大学院医学系研究科整形外科・脊椎外科)
土屋　弘行(金沢大学　医薬保健研究域医学系・整形外科)
永田　見生(久留米大学　整形外科学講座)
星野　雄一(自治医科大学　整形外科)
里見　和彦(杏林大学　医学部整形外科学教室)
持田　讓治(東海大学　医学部外科学系整形外科学)
遠藤　直人(新潟大学　教育研究院医歯学系整形外科学分野)
森　幹士(滋賀医科大学　整形外科)
野原　裕(獨協医科大学　整形外科)
藤原　奈佳子(愛知県立大学)
松本　守雄(慶應義塾大学　医学部整形外科)
吉村　典子(東京大学　医学部・22世紀医療センター・関節疾患総合研究講座)
江藤　智生(財団法人実験動物中央研究所　動物資源管理部・生殖工学事業室)
芳賀　信彦(東京大学　医学部リハビリテーション医学)
片桐　岳信(埼玉医科大学　ゲノム医学研究センター病態生理部門)
鬼頭　浩史(名古屋大学　整形外科)
中島　康晴(九州大学病院　整形外科)
神薗　淳司(北九州市立八幡病院　小児救急センター)
須佐美　隆史(東京大学　医学部顎口腔外科・歯科矯正歯科)
その他(当研究班の分担者は５０名。その他の分担者については研究報告書を参照。)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金疾病・障害対策研究分野難治性疾患克服研究

研究開始年度

平成20(2008)年度

研究終了予定年度

平成22(2010)年度

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

疫学調査、遺伝子解析、基礎研究、多施設共同臨床研究およびガイドライン策定などを行い、脊柱靭帯骨化症に対する診断・治療体制を確立し、広く国民にその研究成果を還元し、厚生労働行政に貢献することを目的とする。

研究方法

疫学調査、罹患同胞対200ペアー採血による遺伝子解析、基礎研究、多施設臨床研究、ガイドライン改訂等を施行した。

結果と考察

疫学調査の結果、後縦靱帯骨化症（OPLL）のX線写真における有病率は2.0％（男性3.2％、女性1.3％）であり、胸部CT検査を用いた黄色靭帯骨化症の有病率が19%（男性21%、女性17%）であった。また、OPLLの有無と関連のある因子は、骨密度高値、血漿ペントシジン高値であった。遺伝子解析では罹患同胞対200pairの採取を終了し、全ゲノムのマッピングを開始した。基礎研究では、疾患特異的タンパク質の同定に成功し、3次元構造の解析を行った。多施設臨床研究では、１）無症状のOPLLが5年間の経過で神経症状を生じる可能性は25%であり、骨化占拠率60%以上、脊椎可動域50度以上、骨化形態（外側偏倚型）、外傷の存在が神経症状発現の危険因子である。２）頚髄損傷例の23％、非骨傷性脊髄損傷の34%の症例がOPLLである。３）ＱＯＬ調査から通院時に42.7%の患者が身体的苦痛を感じている。４）脊髄モニタリングの新規アラームポイントがMEPの振幅のコントロール比25％である。５）術後合併症の調査から、前方固定術後の上肢麻痺と下肢麻痺の頻度は前方固定後（13.3%、2%）、椎弓形成術後（4%、3.1%）である。６）胸椎OPLLの治療成績など、一般臨床に還元可能な研究成果を明らかにした。さらに新規治療法として、G-CSFを用いたPhase I/IIa臨床試験を行った。ガイドライン改訂作業は改訂版が完成し、H23年中の発刊予定である。
進行性骨化性線維異形成（FOP）に関する基礎研究では、ALK2シグナルを抑制する、PPMA1,DRAGON,SCP1の作用機序を解明し、1040種類の既存の薬剤から２種類のCaチャンネルブロッカーが病的骨化シグナルを抑制することを明らかにした。一方、臨床研究では、FOP症例の93％の症例で母趾変形が認められ、母趾変形と頚椎の可動域制限が早期診断の有用なツールとなることを示した。さらに、口腔ケアハンドブックを作成し一般に公開した(http://fop.umin.jp/)。

結論

疫学調査、遺伝子解析、基礎研究、多施設共同臨床研究およびガイドライン策定などを推進し、広く国民および厚生労働行政に還元可能な研究成果をあげることが出来た。

公開日・更新日

公開日

2011-12-27

更新日

-

研究報告書（紙媒体）

公開日・更新日

公開日

2012-02-15

更新日

-

行政効果報告

文献番号

201024032C

成果

専門的・学術的観点からの成果

住民コホート研究から後縦靱帯骨化症（OPLL）のX線写真における有病率が2.0％（男性3.2％、女性1.3％）であり、OPLLの有無と骨密度高値、血漿ペントシジン高値が関連していた。遺伝子解析では、罹患同胞対200pairの採取を終了し、全ゲノムのマッピングを開始した。また基礎研究では、疾患特異的タンパク質の同定に成功し、分子標的治療薬の開発および疾患マーカーへの応用を目指した研究に着手した。進行性骨化性線維異形成（FOP）ではALK2シグナル解析や治療候補薬の検索を行った。

臨床的観点からの成果

１）骨化占拠率60%以上、脊椎可動域50度以上、骨化形態（外側型）、外傷の存在が症状発現の危険因子であること、２）重度頚髄損傷例の23％、非骨傷性脊髄損傷の34%の症例がOPLLであること、３）通院時に42.7%の患者が身体的苦痛を感じていること、４）術中モニタリングの新規アラームポイントがMEPの振幅のコントロール比25％であること、５）前方固定術後の上肢麻痺と下肢麻痺の頻度は各々13.3%、2%であり、椎弓形成術後の上肢麻痺と下肢麻痺の頻度は、各々4%、3.1%であること等を明らかにした。

ガイドライン等の開発

頚椎後縦靱帯骨化症に関する知見を系統的文献吟味(systematic review)の手法を用いて整理し、診療ガイドラインの改訂作業を行った。改訂に向けての一次選択の結果、和文論文627篇と英文論文329篇を得て、そのうち和文論文173篇と英文論文103篇の計276篇を査読し、最終的には200篇に対して構造化抄録を作成した。クリニカルクエスチョンは初版のものを原則利用して改訂文を作成し、エビデンスレベルおよび推奨グレードなどの再確認を行った。

その他行政的観点からの成果

疫学研究において近年の後縦靱帯骨化症の有病率を明らかにし、またその危険因子を明らかにした。また頸椎後縦靭帯骨化症治療ガイドラインの改定作業を終了させ、H23年度にその成果を広く還元可能である。進行性骨化性線維異形成（FOP）は、その診断基準が決定されていないため、症例のデータベース化を進めた結果、FOP症例の93％の症例で何らかの母趾変形が認められ、母趾変形と頚椎の可動域制限が早期診断の有用なツールとなることを示した。

その他のインパクト

研究班では年2回の班会議を開催し、その研究成果を班員で共有する機会を持ちながら、患者会と連携し、その研究成果を患者会にも還元している。また、全脊柱連定期総会および各都道府県の患者会主催の講演会・相談会にも積極的に参加している。進行性骨化性線維異形成（FOP）ではホームページhttp://fop.umin.jp/を立ち上げ、疾患・研究班員名簿・研究成果などを広く公開しながら、News letterを発刊して研究成果の還元に努めている。

発表件数

原著論文（和文）

68件

原著論文（英文等）

110件

その他論文(和文)

22件

その他論文(英文等)

9件

学会発表(国内学会)

313件

学会発表(国際学会等)

91件

その他成果(特許の出願)

0件
「出願」「取得」計3件

その他成果(特許の取得)

0件
特願2010-255134骨分化阻害剤およびその製造方法特願2010-096330脊椎疾患診断支援装置、及び脊椎疾患診断支援プログラム特願2009-254357脊柱靱帯骨化症のマーカーペプチド

その他成果(施策への反映)

1件
頸椎後縦靭帯骨化症診療ガイドライン改訂

その他成果(普及・啓発活動)

3件
講演会への参加、ホームページhttp://fop.umin.jp/の作製およびNews letterの発刊

特許

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1

Hideaki Nakajima, Kenzo Uchida, Takefumi Yayama,et al.
Targeted retrograde gene delivery of brain-derived neurotrophic factor suppresses apoptosis of neurons and oligodendroglia after spinal cord injury in rats.
Spine , 35 (5) , 497-504 (2010)

原著論文2

Atsushi Seichi, Hirotaka Chikuda, Atsushi Kimura,et al.
Intraoperative ultrasonographic evaluation of posterior decompression via laminoplasty in patients with cervical ossification of the posterior longitudinal ligament: correlation with 2-year follow-up results.
J Neurosurg Spine , 13 (1) , 47-51 (2010)

原著論文3

Toru Fukuda, Shoichiro Kokabu, Takenobu Katagiri,et al.
Canonical Wnts and BMPs cooperatively induce osteoblastic differentiation through a GSK3b-dependent but a b-catenin-independent mechanism.
Differentiation , 80 , 46-52 (2010)

原著論文4

Kenzo Uchida, Hideaki Nakajima, Takayuki Hirai,et al.
Microarray analysis ofexpression of cell death-associated genes in rat spinal cord cells exposed to cyclic tensile stresses in vitro.
BMC Neuroscience (2010)

原著論文5

Takayuki Fujiyoshi, Masashi Yamazaki, Akihiro Okawa,et al.
Static versus dynamic factors for the development of myelopathy in patients with cervical ossification of the posterior longitudinal ligament.
J Clin Neuroscience , 17 , 320-324 (2010)

原著論文6

Junya Nojima, Kazuhiro Kanotama, Takenobu Katagiri,et al.
Dual roles of Smad proteins in the conversion from myoblasts to osteoblastic cells by bone morphogenetic proteins.
J Biol Chem , 285 (20) , 15577-15586 (2010)

原著論文7

Kenzo Uchida, Hideaki Nakajima, Takafumi Yayama,et al.
High-resolution magnetic resonance imaging and18FDG-PET findings of the cervical spinal cord before and after decompressive surgery in　patients with compressive myelopathy.
Spine , 34 (11) , 1185-1191 (2009)

原著論文8

Tomoo Inukai, Kenzo Uchida, Hideaki Nakajima,et al.
Tumor necrosis factor-alpha and its receptors contribute to apoptosis of oligodendrocytes in the spinal cord of spinal hyperostotic mouse (twy/twy) sustaining chronic mechanical compression.
Spine , 34 (26) , 2848-2857 (2009)

原著論文9

Kazuhiro Kanomata, Shoichiro Kokabu, Takenobu Katagiri,et al.
DRAGON, a GPI-anchored membrane protein, inhibits BMP signaling in C2C12 myoblasts.
Genes Cells , 14 (6) , 695-702 (2009)

原著論文10

Masaki Kishiya, Ken-Ichi Furukawa, Toru Yokoyama,et al.
Comparison of cardiovascular parameters between patients with ossification of posterior longitudinal ligament and patients with cervical spondylotic myelopathy.
J Spinal Disord Tech , 22 (5) , 361-366 (2009)

原著論文11

Macondo Mochizuki, Atsuomi Aiba, Masashi Yamazaki,et al.
Cervical myelopathy in patients with ossification of the posterior longitudinal ligament.
J Neurosurg Spine , 10 , 122-128 (2009)

原著論文12

Shigeyuki Muraki, Hiroyuki Oka, Hiroshi Kawaguchi,et al.
Prevalence of radiographic lumbar spondylosis and its association with low back pain in the elderly of population-based cohorts: the ROAD study.
Ann Rheum Dis , 68 , 1401-1406 (2009)

原著論文13

Noriko Yoshimura, Shigeyuki Muraki, Hiroyuki Oka,et al.
Prevalence of knee osteoarthritis, lumbar spondylosis and osteoporosis in Japanese men and women: The Research on osteoarthritis/osteoporosis Against disability study.
J Bone Miner Metab , 27 , 620-628 (2009)

原著論文14

Toru Fukuda, Masakazu Kohda, Takenobu Katagiri,et al.
Constitutively activated ALK-2 and increased Smad1/5 cooperatively induce BMP signaling in fibrodysplasia ossificans progressiva.
J Biol Chem , 284 (11) , 7149-7156 (2009)

原著論文15

Morio Matsumoto, Kazuhiro Chiba, Yoshiaki Toyama,et al.
Surgical results and related factors for ossification of posterior longitudinal ligament of the thoracic spine: a multi-institutional retrospective study.
Spine , 33 (9) , 1034-1041 (2008)

原著論文16

Takayuki Fujiyoshi, Masashi Yamazaki, Junko Kawabe,et al.
A new concept for making decisions regarding the surgical approach for cervical ossification of the posterior longitudinal ligament: the K-line
Spine , 33 (26) , 990-993 (2008)

原著論文17

Shunji Matsunaga, Kozo Nakamura, Atsushi Seichi,et al.
Radiographic Predictors for the Development of Myelopathy in Patients With Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament: A Multicenter Cohort Study.
Spine , 33 (24) , 2648-2650 (2008)

原著論文18

Kenzo Uchida, Hideaki Nakajima, Takaharu Takamura,et al.
Gene expression profiles of neurotrophic factors in rat cultured spinal cord cells under cyclic tensile stress.
Spine , 33 (24) , 2596-2604 (2008)

原著論文19

Toru Fukuda, Kazuhiro Kanomata, Takenobu Katagiri,et al.
A unique mutation of ALK2, G356D, found in a patient with fibrodysplasia ossificans progressiva is a moderately activated BMP type I receptor.
Biochem Biophys Res Commun , 377 , 905-909 (2008)

原著論文20

Takefumi Yayama, Shigeru Kobayashi, Ryoichi Sato,et al.
Calcium pyrophosphate crystal deposition in the ligamentum flavum of degenerated lumbar spine:histopathological and immunohistological findings.
Clin Rheumatol , 27 , 597-604 (2008)

公開日・更新日

公開日

2014-05-22

更新日

2016-06-20

収支報告書

文献番号

201024032Z