混合性結合組織病の病態解明と治療法の確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201024030A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 混合性結合組織病の病態解明と治療法の確立に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-難治・一般-030
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 三森 経世(京都大学大学院医学研究科 内科学講座臨床免疫学)

研究分担者(所属機関)

• 藤井　隆夫(京都大学大学院医学研究科　内科学講座臨床免疫学)
• 澤井　高志(岩手医科大学　病理学第一講座)
• 川口　鎮司(東京女子医科大学　膠原病リウマチ痛風センター)
• 高崎　芳成(順天堂大学　医学部　膠原病内科)
• 川畑　仁人(東京大学　医学部附属病院　アレルギー・リウマチ内科)
• 田中　廣壽(東京大学　医科学研究所　先端医療研究センター)
• 桑名　正隆(慶應義塾大学　医学部　内科)
• 岡田　純(北里大学　健康管理センター)
• 吉田　俊治(藤田保健衛生大学　リウマチ感染症内科)
• 三森　明夫(独立行政法人国立国際医療センター)
• 京谷　晋吾(独立行政法人国立循環器病センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 33,413,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

混合性結合組織病（MCTD）は本邦に多い疾患であり、独自の病像と自然歴を有し、肺高血圧症（PH）を主な死因とする。しかし、MCTDの病態形成機序はなお不明であり、予後不良のPHの治療法についてもなお多くの問題がある。MCTDの病態解明と治療法確立のため、抗U1RNP抗体や他の液性因子の病因的意義、MCTDに合併するPHの病態解明と治療、MCTDの診断の手引の検証と改訂、を重点研究課題とした。

研究方法

中枢神経症状における髄液中抗U1RNP抗体と液性因子の相関、抗血管内皮細胞抗体の対応抗原の追及、ヌードマウスへのT細胞移入による抗U1RNP抗体産機序の解析、血管運動性に関与する液性因子や転写因子によるMCTD-PHの病態形成機序の追及、PHの診断法の検討、 PHへの血管拡張療法の適応と有用性の検討、MCTD-PHの診断基準の改訂、MCTD生体試料バンク構築とGWAS解析による疾患感受性遺伝子の追求、システマティックレビューによる診療ガイドラインの作成（改訂）を行なった。

結果と考察

1)中枢神経症状を呈する髄液抗U1RNP抗体陽性例では髄液中フラクタルカインとMCP-1が高値を示した。2)肺動脈血管内皮細胞に対する自己抗体の対応抗原候補を同定した。3)T細胞のヌードマウス移入モデルで移入細胞が濾胞性ヘルパーT細胞に分化し抗U1RNP抗体を産生することを示した。4)PHに関わる因子として、NO合成酵素NOS2遺伝子多型、血管平滑筋増殖を抑制するHEXIM1、LIGHTが解析され、PHの新たな診断と治療への方向性が示唆された。5)ACE2に対する自己抗体を同定しMCTD血管病変への関与を示唆した。6)末梢血単球が遊走や接着能亢進を介して肺動脈のリモデリングに関わる可能性を示唆した。7)MCTD-PHのスクリーニング法としてCTスキャン上の右肺動脈径と上行大動脈径計測が有用である。8)膠原病PHにおけるタダラフィルの有効性を明らかにした。9)MCTD-PHの診断基準を全面改訂し心エコー上のePAP値を36mmHgとした。10)MCTD生体試料を用いGWASによる疾患関連遺伝子探索を開始した。11)エビデンスレベルを考慮した診療ガイドラインを策定した。

結論

MCTDの病態解明と治療法確立のため、自己抗体の病因的意義、MCTD-PHの病態の解明と治療法の確立などを重点研究課題とし、新たな成果を得た。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201024030B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 混合性結合組織病の病態解明と治療法の確立に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-難治・一般-030
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 三森 経世(京都大学大学院医学研究科 内科学講座臨床免疫学)

研究分担者(所属機関)

• 藤井　隆夫(京都大学大学院医学研究科　内科学講座臨床免疫学)
• 澤井　高志(岩手医科大学　病理学第一講座)
• 川口　鎮司(東京女子医科大学　膠原病リウマチ痛風センター)
• 高崎　芳成(順天堂大学　医学部　膠原病内科)
• 川畑　仁人(東京大学　医学部附属病院　アレルギー・リウマチ内科)
• 田中　廣壽(東京大学 医科学研究所 先端医療研究センター)
• 桑名　正隆(慶應義塾大学　医学部　内科)
• 岡田　純(北里大学　健康管理センター)
• 吉田　俊治(藤田保健衛生大学　リウマチ感染症内科)
• 三森　明夫(独立行政法人国立国際医療研究センター)
• 京谷　晋吾(独立行政法人国立循環器病センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

混合性結合組織病（MCTD）は本邦に多い疾患であり、独自の病像と自然歴を有し、肺高血圧症（PH）を主な死因とする。しかしMCTDの病態形成機序はなお不明であり、予後不良のPHの治療法についてもなお多くの問題がある。MCTDの病態解明と治療法確立のため、抗U1RNP抗体の産生機序と病因的意義、MCTD-PHの病態解明と治療法の確立、エビデンスに基づくMCTD治療ガイドライン策定、MCTDおよびPH診断基準の検証と改訂、を重点研究課題とした。

研究方法

多施設共同研究による抗U1RNP抗体陽性膠原病のPHに対するステロイド療法の検討、抗U1RNP抗体および新規自己抗体の病原性の追及、ヌードマウスへのT細胞移入による抗U1RNP抗体産機序の解析、血管運動性に関与する液性因子や転写因子によるMCTD-PHの病態形成機序の追及、PH診断法の検討、PHへの血管拡張療法の有用性の検討、MCTD診断基準の検証、MCTD生体試料バンク構築、診療ガイドラインの改訂を行なった。

結果と考察

1)抗U1RNP抗体を産生する動物モデルを確立し産生機序の一端を解明した。中枢神経症状を呈するMCTD髄液中の抗U1RNP抗体と病態との関連を示した。ACE2の生理活性を阻害する自己抗体を発見し血管病変との関連を示した。MCTD生体試料バンクを構築し疾患関連遺伝子のGWAS解析を開始した。以上はMCTDの病因・病態解明への大きな手掛かりとなる。2)PHの病態研究において、PH発症の予測因子としてのNOS遺伝子多型、PHの心筋リモデリングにおけるHEXIM1の関与の証明は特筆に価する。PH早期診断のスクリーニング法が開発された。3)MCTD-PHに対するステロイドの効果について多施設共同前向き研究を行いステロイド単独療法の一定の効果を確認したが短期かつ限定的と考えられた。PDE5阻害薬とエンドセリン受容体拮抗薬が膠原病性PHでも高い効果を示すことを証明した。4)MCTD診断の手引を検証し有用性を確認した。MCTD-PHの診断の手引を全面改訂した。MCTDの治療に関するエビデンスレベルを分類し、現時点で最も信頼性の高い治療法を整備してエビデンスに基づくMCTD治療ガイドラインを作成した。

結論

MCTDの病態解明と治療法確立のため、自己抗体の病因的意義、MCTD-PHの病態の解明と治療法の確立などを重点研究課題とし、新たな成果を得た。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024030C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: MCTDの特徴である抗U1RNP抗体産生動物モデルを確立し産生機序の一端を解明した。中枢神経症状を呈する患者髄液中に抗U1RNP抗体を証明し病態との関連を示した。ACE2活性を阻害する自己抗体を発見し血管病変との関連を証明した。以上はMCTDの病態解明への手掛かりとなる。NOS遺伝子多型とPHの関連を見出しPH発症予測の可能性を示した。HEXIM1トランスジェニックマウスを開発しPHの心筋リモデリングにおける低酸素とHEXIM1の関与を証明した。以上はPHの診断と治療への新たな方向性を示した。
• 臨床的観点からの成果: MCTD-PHに対するステロイドの効果について多施設共同前向き研究を行い、ステロイド単独療法の短期的有効性を確認したが、長期的には肺血管拡張薬の併用は必須であると考えられた。PDE5阻害薬とエンドセリン受容体拮抗薬が膠原病性PHでも高い有効性を示すことを証明した。臨床症状、検査所見、心エコー、CTスキャン上の測定値を組み合わせてPH早期診断のスクリーニング法を開発した。既に策定されたMCTD診断の手引を検定し、その有用性を証明した。またMCTD-PHの診断の手引を全面改定した。
• ガイドライン等の開発: MCTDの治療についてエビデンスレベルの分類を行い、これらを元に現時点で最も信頼性の高いと考えられる治療法を整備して、エビデンスに基づいたMCTDの診療ガイドラインを作成した。それぞれの治療法には推奨度を設定した。MCTDの治療ガイドラインとしては現時点で最良のものが作成されたと考えられる。このガイドラインはすでにH19年度に完成していたが、H22年度にマイナー改訂を行った。全国の膠原病を専門とする主要な医療施設へ配布する予定である。
• その他行政的観点からの成果: 既に1997年に策定され2004年に改訂されたMCTD診断の手引を検証し、いずれもMCTDの診断に有用であることを証明した。またMCTD-PHの診断の手引は1992年に策定されたが、この間治療法が進歩し、軽症・無症候患者に対して行われるスクリーニング検査も念頭においた診断の手引きが必要と考え、その全面改訂を行った。今後MCTDの特定疾患申請に反映されることが望まれる。
• その他のインパクト: MCTDは本邦に多い疾患であり、独自の病像と自然歴を有し、肺高血圧症（PH）を主な死因とする。班全体で取り組んだMCTDに合併するPHの診断基準の改訂とガイドライン策定により、全国での一定レベルの診療が可能となることが期待される。

発表件数

• 原著論文（和文）: 14件
• 原著論文（英文等）: 160件
• その他論文(和文): 173件
• その他論文(英文等): 4件
• 学会発表(国内学会): 116件
• 学会発表(国際学会等): 40件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; MCTD診療ガイドラインを全国の主要医療施設へ配布する

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Sato T, Fujii T, Mimori T, et al; Anti-U1 RNP antibodies in cerebrospinal fluid are associated with central neuropsychiatric manifestations in systemic lupus erythematosus and mixed connective tissue disease.; Arthritis Rheum , 62 (12) , 3730-3740 (2010)
• 原著論文2: Nakashima R, Fujii T, Mimori T, et al; The RIG-I-like receptor IFIH1/MDA5 is a dermatomyositis-specific autoantigen recognized by anti-CADM-140 antibody.; Rheumatology (Oxford) , 49 (3) , 433-440 (2010)
• 原著論文3: Ohmura K, Fujii T, Mimori T, et al; Anti-citrullinated peptide antibody-negative RA is a genetically distinct subset: a definitive study using only bone-erosive ACPA-negative rheumatoid arthritis.; Rheumatology (Oxford) , 49 (12) , 2298-2304 (2010)
• 原著論文4: Satoh T, Mimori T, Kuwana M, et al; Clinical usefulness of anti-RNA polymerase III antibody measurement by enzyme-linked immunosorbent assay.; Rheumatology (Oxford) , 48 (12) , 1570-1574 (2009)
• 原著論文5: Fujii T, Okada M, Mimori T, et al; Vaccination with autoreactive CD4(+)Th1 clones in lupus-prone MRL/Mp-Fas(lpr/lpr) mice. ; J Autoimmun , 33 (2) , 125-134 (2009)
• 原著論文6: Ito Y, Fujii T, Mimori T, et al; Gamma/delta T cells are the predominant source of interleukin-17 in affected joints in collagen-induced arthritis, but not in rheumatoid arthritis.; Arthritis Rheum , 60 (8) , 2294-2303 (2009)
• 原著論文7: Gono T, Kawaguchi Y, Hara M, et; Increased ferritin predicts development and severity of acute interstitial lung disease as a complicated of dermatomyositis; Rheumatology (Oxford) , 49 , 1354-1360 (2010)
• 原著論文8: Gono T, Kawaguchi Y, Sugiura T, et al; Interferon-induced helicase (IFIH1) polymorphism with systemic lupus erythematosus and dermatomyositis/polymyositis; Modern Rhumatology , 20 , 466-470 (2010)
• 原著論文9: Ito I, Kawaguchi Y, Kawasaki A, et al; Association of the FAM167A-BLK region with systemic sclerosis; Arthritis Rheum , 62 , 890-895 (2010)
• 原著論文10: Shimizu N, Yoshikawa N, Tanaka H, et al; Crosstalk between Glucocorticoid Receptor and Nutritional Sensor mTOR in Skeletal Muscle.; Cell Metab , 13 (2) , 170-182 (2011)
• 原著論文11: Yoshikawa N, Nagasaki M, Tanaka H, et al; Ligand-based gene expression profiling reveals novel roles of glucocorticoid receptor in cardiac metabolism.; Am J Physiol Endocrinol Metab , 296 (6) , 1363-1373 (2009)
• 原著論文12: Takahashi Y, Haga S, Mimori A, et al; Autoantibodies to angiotensin converting enzyme 2 in patients with connective tissue diseases; Arthritis Res Ther , 12 (3) , 85- (2010)
• 原著論文13: Furuya Y, Satoh T, Kuwana M; Interleukin-6 as a potential therapeutic target for pulmonary arterial hypertension; Int J Rheumatol , 2010 , 7203-7205 (2010)
• 原著論文14: Furuya Y, Okazaki Y, Kuwana M, et al ; Mobilization of endothelial progenitor cells by intravenous cyclophosphamide in patients with systemic sclerosis: potential association with efficacy for interstitial lung disease; Rheumatology (Oxford) , 49 (10) , 2375-2380 (2010)
• 原著論文15: Yamaguchi Y, Okazaki Y, Kuwana M, et al; Enhanced angiogenic potency of monocytic endothelial progenitor cells in patients with systemic sclerosis; Arthritis Res Ther , 12 (6) , 205- (2010)
• 原著論文16: Kawaguchi Y, Nakamura Y, Kuwana M, et al; Muscarinic-3 acetylcholine receptor autoantibody in patients with systemic sclerosis: contribution to severe gastrointestinal tract dysmotility; Ann Rheum Dis , 68 (5) , 710-714 (2009)
• 原著論文17: Kuwana M, Okazaki Y, Kaburaki J; Long-term beneficial effects of statins on vascular manifestations in patients with systemic sclerosis; Modern Rheumatology , 19 (5) , 530-535 (2009)
• 原著論文18: Kawaguchi Y, Ota Y, Kuwana, et; Association study of a polymorphism of the CTGF gene and susceptibility to systemic sclerosis in the Japanese population.; Ann Rheum Dis , 68 (12) , 1921-1924 (2009)
• 原著論文19: Suzuki S, Satoh T, Kuwana, et al; Clinical utility of anti-signal recognition particle autoantibody in the differential diagnosis of myopathies.; Rheumatology (Oxford) , 47 (10) , 1539-1542 (2008)
• 原著論文20: Kawai M, Masuda A, Kuwana M; A CD40-CD154 interaction in tissue fibrosis.; Arthritis Rheum , 58 (11) , 3562-3573 (2008)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2015-06-08

収支報告書

• 文献番号: 201024030Z
• 報告年月日: 2011年05月26日

収入

• (1)補助金交付額: 33,413,000円
• (2)補助金確定額: 33,413,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	人件費	0円
		諸謝金	158,400円
		旅費	801,660円
		調査研究費	32,453,095円
	委託研究費		0円
	間接経費		0円
合計			33,413,155円

備考

備考

利息155円が支出総額に加算された。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -