強皮症における病因解明と根治的治療法の開発

文献情報

• 文献番号: 201024029A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 強皮症における病因解明と根治的治療法の開発
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-難治・一般-029
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 佐藤 伸一(東京大学医学部附属病院 皮膚科)

研究分担者(所属機関)

• 石川　治(群馬大学大学院医学系研究科皮膚病態学)
• 尹　浩信(熊本大学大学院医学薬学研究部皮膚機能病態学)
• 住田　孝之(筑波大学大学院人間総合科学研究科疾病制御医学専攻)
• 山本　俊幸(福島県立医科大学医学部皮膚科)
• 遠藤　平仁(東邦大学医療センター大森病院リウマチ膠原病センター)
• 川口　鎮司(東京女子医科大学附属病院膠原病リウマチ痛風センター膠原病)
• 桑名　正隆(慶應義塾大学医学部リウマチ内科)
• 藤本　学(金沢大学大学院医学系研究科血管新生・結合組織代謝学（皮膚科）)
• 高橋　裕樹(札幌医科大学医学部第一内科，臨床　免疫学)
• 小川　文秀(長崎大学病院皮膚科・アレルギー科)
• 浅野　善英(東京大学医学部附属病院　皮膚科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 18,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

全身性強皮症（以下、強皮症）は皮膚および肺、腎、消化管、心をはじめとする内臓諸臓器を系統的に侵す慢性疾患であり、膠原病に分類される。本研究の目的は、実績のある強皮症の専門家を集め研究チームを編成することによって、強皮症の病因解明、そして根治的治療法の開発を行うことである。

研究方法

基礎研究である病因・病態解明プロジェクトでは、①制御性Ｂ細胞の異常、②転写因子Fli1によるコラーゲン転写抑制メカニズムの解明、③血管内皮前駆細胞の異常、④強皮症動物モデルを用いた薬剤の有効性のスクリーニングを行った。臨床研究では、①既存の治療薬で、本症に有効と考えられるいくつかの薬剤の有効性の検証、②診療ガイドラインの全面改訂などを行った。

結果と考察

1. 基礎研究-病因・病態解明プロジェクト
①免疫系の異常として、制御性B細胞数の減少、Blk近傍に位置するC8orf12遺伝子多型を明らかにした。②線維芽細胞異常として、Fli1がp300によるヒストンアセチル化の阻害を介してコラーゲン転写活性を抑制することを明らかにした。③血管異常として、強皮症由来血管内皮前駆細胞による血管形成能の低下を明らかにした。④動物モデルを用いた薬剤のスクリーニングによって、エダラボンの有効性が示された。
2. 臨床研究
①皮膚硬化・間質性肺炎に対するシクロホスファミドの有効性や、肺高血圧症・潰瘍に対するシルデナフィルの有効性が示唆された。②診療ガイドラインを全面改訂した。③強皮症における肺高血圧の血行動態の特徴や、心筋障害の特徴について明らかにした。
　

結論

強皮症における、免疫異常、線維芽細胞異常、血管異常という3つの主要な異常において、病因の一端に迫る基礎研究における成果をあげたのみならず、マウスを用いた実験より今後有効性が期待される薬剤や、既存のもので有効性が期待される薬剤をいくつかリストアップすることができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201024029B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 強皮症における病因解明と根治的治療法の開発
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-難治・一般-029
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 佐藤 伸一(東京大学医学部附属病院 皮膚科)

研究分担者(所属機関)

• 石川　治(群馬大学大学院医学系研究科皮膚病態学)
• 尹　浩信(熊本大学大学院医学薬学研究部　皮膚機能病態学)
• 山本　俊幸(福島県立医科大学医学部皮膚科)
• 遠藤　平仁(東邦大学医療センター大森病院リウマチ膠原病センター)
• 川口　鎮司(東京女子医科大学附属病院膠原病リウマチ痛風センター)
• 桑名　正隆(慶応義塾大学医学部内科)
• 高橋　裕樹(札幌医科大学医学部第一内科，臨床免疫学)
• 藤本　学(金沢大学大学院医学系研究科血管新生・結合組織代謝学（皮膚科）)
• 小川　文秀(長崎大学医学部･歯学部附属病院皮膚科・アレルギー科)
• 住田　孝之(筑波大学大学院人間総合科学研究科先端応用医学専攻臨床免疫学(膠原病リウマチアレルギー))
• 浅野　善英(東京大学大学院医学研究科)
• 後藤　大輔(筑波大学大学院人間総合科学研究科　膠原病リウマチアレルギー内科　)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

全身性強皮症（以下、強皮症）は皮膚および肺、腎、消化管、心をはじめとする内臓諸臓器を系統的に侵す慢性疾患であり、膠原病に分類される。本研究の目的は、実績のある強皮症の専門家を集め研究チームを編成することによって、強皮症の病因解明、そして根治的治療法の開発を行うことである。

研究方法

本研究班においては、以下のテーマを中心に研究を展開した。①膠原線維の増生、免疫異常、血管障害の3つの主要病態を説明しうる一元化モデルの作成。②強皮症発症の遺伝的背景を明らかにするため、遺伝子多型の検索。③強皮症動物モデルを用いた、新規治療法となりうる薬剤のスクリーニング。④標準的治療法の策定と普及、QOLの向上、および早期診断の推進。⑤既存治療薬による有用性の解析。

結果と考察

得られた主な結果を以下に示す。①転写因子Fli1を軸とした一元化モデルの提示、②IRF5、CTGF、Blkの遺伝子多型の同定、③動物モデルによって有効性が示唆されたtrichostatin A、硫化水素、ラパマイシン、HSc025、sunitinib、エダラボンの同定、④EBMに基づいた診療ガイドライン、強皮症診療医リスト、強皮症リハビリテーションプログラムの作成、⑤有効性が期待される既存薬であるシクロホスファミド、ボセンタン、イマチニブ、シルデナフィルの同定。

結論

本班研究では、Fli1を軸とした強皮症病態の一元化モデルの作業仮説が作成され、病因解明に向けた重要な成果を残すことができた。臨床的には診療ガイドライン、強皮症診療医リスト、リハビリテーションプログラムなどが作成され、標準的治療法の普及、QOLの向上、早期診断の促進に貢献した。また、強皮症に有効性が期待される新規薬剤の候補や、既存薬で強皮症に有効性が期待される薬剤も同定され、今後さらなる有効性の検討が必要であるが、治療法の進歩に貢献することができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024029C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 強皮症は膠原線維の増生、血管病変、免疫異常の3つの主要病態よりなるが、相互の関連性については不明であった。本班研究ではこの3つの病態を一元的に説明しうる分子として転写因子Fli1を世界に先駈けて同定し、Fli1を軸とした一元化モデルの作業仮説を提示した。その他、Ｂ細胞、Ｔ細胞、単球などにおける免疫学的異常、線維芽細胞の活性化機序、血管内皮細胞異常の詳細がそれぞれ明らかにされた。
• 臨床的観点からの成果: EBMに基づいた診療ガイドライン、強皮症診療医リスト、リハビリテーションプログラムなどを作成・公開し、これにより標準的治療法の普及、QOLの向上、早期診断の促進が期待される。患者に対して既存薬剤の投与による有効性の検討も行い、その結果、シクロホスファミド、ボセンタン、イマチニブなどの有効性が示唆された。
• ガイドライン等の開発: EBMに基づいたclinical question方式の診療ガイドラインを作成し、ホームページ上に公開した。強皮症は患者自身のリハビリにて、手指の屈曲拘縮、呼吸機能の改善などが期待できるため、強皮症リハビリテーションプログラムを作成し、ホームページ上に公開した。
• その他行政的観点からの成果: 患者ができるだけ早く強皮症専門医に受診し、早期診断・早期治療が行われることを目的として、強皮症診療医リストを作成し、ホームページ上に公開した。また、強皮症に有効性が期待される既存薬も同定し、新規薬剤の開発を待つことなく、特定の症状についてQOLの改善を図ることができた。
• その他のインパクト: 2002年から継続している重症型強皮症早期例の登録事業を予備的に解析した結果、血清MCP-1値やIL-6値が強皮症の活動性を反映していることが示唆された。これにより、活動性や今後の進行を早期に予想することが可能となれば、効果的な早期治療が期待される。

発表件数

• 原著論文（和文）: 132件
• 原著論文（英文等）: 301件
• その他論文(和文): 88件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 131件
• 学会発表(国際学会等): 59件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 6件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yoshizaki A,Iwata Y, Komura K,etal.; CD19 rrgulates skin and lung fibrosis via Toll like recepptor signaling in a model of blemomycininduced scleroderm; Am J Pathol , 172 (6) , 1650-1663 (2008)
• 原著論文2: Komura k,Fujimoto M,Yanaba K,etal; Blockade of CD40/CD40 ligand interactions attenuates skin fibrosis and autoimmunity in the tightskin mouse.; Ann Rheum Dis , 67 (6) , 867-872 (2008)
• 原著論文3: Komura K, Yanaba K, Horikawa M,etal. ; CD19 associated B cell recruitment regulates bleomycin-induced lung fibrosis.; Arthritis Rheum , 58 (11) , 3574-3584 (2008)
• 原著論文4: Kawai M, Masuda A, Kuwana M,etal.; A CD40-CD154 interaction in tissue fibrosis.; Arthritis Rheum , 58 (11) , 3562-3573 (2008)
• 原著論文5: Kawaguchi Y, Nakamura Y, Matsumoto I,etal.; Muscarinic-3 Acetylcholine Receptor Autoantibody in Patients with Systemic Sclerosis: Contribution to Severe Gastrointestinal Tract Dysmotility; Ann Rheum Dis , 68 (5) , 710-714 (2009)
• 原著論文6: Kawaguchi Y, Ota Y, Kawamoto M,etal.; Association study of a polymorphism of the CTGF gene and susceptibility to systemic sclerosis in the Japanese population; Ann Rheum Dis , 68 (12) , 1921-1924 (2009)
• 原著論文7: Hasegawa M, Matsushita Y, Horikawa M,etal.; A novel inhibitor of Smad-dependent transcriptional activation suppresses tissue fibrosis in mouse models of systemic sclerosis.; Arthritis Rheum , 60 (11) , 3465-3475 (2009)
• 原著論文8: Tsuchiya N, Kawasaki A, Hasegawa M, etal.; Association of STAT4 polymorphism with systemic sclerosis in a Japanese ; Ann Rheum Dis , 68 (8) , 1375-1376 (2009)
• 原著論文9: T Satoh, O Ishikawa, H Ihn,etal.; Cinical usefulness of anti-RNA polymeraseⅢantibody measurement by enzyme-linked immunosorbent assay; Rheumatology , 48 (12) , 1570-1574 (2009)
• 原著論文10: Ito I, Kawaguchi Y, Kawasaki A,etal.; Association of the FAM167A-BLK region with systemic sclerosis; Arthritis Rheum , 62 (3) , 890-895 (2010)
• 原著論文11: Yoshizaki A, Yanaba K, Iwata Y,etal.; Cell adhesion molecules regulate fibrotic process via Th1/Th2/Th17 Cell balance in a bleomycin-induced scleroderma model; J Immunol , 185 (4) , 2502-2515 (2010)
• 原著論文12: Yoshizaki A, Yanaba K, Iwata Y, etal.; Elevated serum interleukin-27 levels in patients with systemic sclerosis: association with T cell, B cell and fibroblast activation; Arthritis Rheum , 62 (8) , 2476-2487 (2010)
• 原著論文13: Tanaka C, Fujimoto M, Hamaguchi Y,etal.; Inducible costimulator ligand (ICOSL) regulates bleomycin-induced lung and skin fibrosis independently of the ICOS-ICOSL pathway; Arthritis Rheum , 62 (6) , 1723-1732 (2010)
• 原著論文14: Asano Y, Stawaski L,HantF,etal.; Endothelial FLil deficiency impairs vascular homeostasis-arole in scleroderma vasculopathy.; AmJ Pathol , 176 (4) , 1983-1998 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201024029Z