稀少難治性皮膚疾患に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201024028A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 稀少難治性皮膚疾患に関する調査研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-難治・一般-028
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 岩月 啓氏(国立大学法人岡山大学 大学院医歯薬学総合研究科 皮膚科学分野)

研究分担者(所属機関)

• 天谷　雅行(慶應義塾大学　医学部　皮膚科)
• 橋本　隆(久留米大学　医学部　皮膚科)
• 青山　裕美(国立大学法人岡山大学　大学院医歯薬学総合研究科　皮膚科学分野)
• 照井　正(日本大学　医学部　皮膚科学系皮膚科学分野)
• 許　南浩(国立大学法人岡山大学　大学院医歯薬学総合研究科　細胞生物学分野)
• 小宮根　真弓(自治医科大学　皮膚科)
• 清水　宏(北海道大学　大学院医学研究科　皮膚科学分野)
• 橋本　公二(愛媛大学　医学部　皮膚科)
• 金田　安史(大阪大学　大学院医学系研究科　遺伝子治療学)
• 小島　勢二(名古屋大学　大学院医学系研究科　小児科学)
• 池田　志斈(順天堂大学　医学部　皮膚科)
• 山本　明美(旭川医科大学　皮膚科)
• 黒沢　美智子(順天堂大学　医学部　衛生学)
• 武藤　正彦(山口大学　大学院医学系研究科　皮膚科学分野)
• 大野　貴司(くらしき作陽大学　食文化学部　栄養学科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 61,531,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

天疱瘡、表皮水疱症、膿疱性乾癬と魚鱗癬様紅皮症の４疾患群についての調査研究を実施。

研究方法

１）疫学統計、２）遺伝・病因調査、３）病態解明、４）診断・治療法開発、５）生体試料収集と、６）情報公開・啓発を実施。

結果と考察

１）臨床調査個人票を用いた疫学統計と個人票改訂を実施。魚鱗癬様紅皮症の二次全国調査を実施。症例レジストリと追跡調査を順次実施中。
２）①天疱瘡家族発症例の遺伝的背景を報告。②表皮水疱症と魚鱗癬様紅皮症では遺伝型／表現型解析データを蓄積。③乾癬の疾患関連遺伝子の機能解析に着手。
３）①天疱瘡の病因性抗原／抗体解析を進め、新診断法を開発。天疱瘡発症に関与するT細胞解析と中枢性免疫寛容の破綻を解析。腫瘍随伴性天疱瘡の抗原の一つを同定。 ②膿疱性乾癬における樹状細胞の関与、PAR2 活性化、S100蛋白／RAGE系および核内レセプターを介する角化と炎症の連鎖について研究を進めた。③表皮水疱症モデルマウスを用いて幹細胞動態と表皮細胞への分化を証明。骨髄のc-kit陰性／PDGFRα陽性細胞の表皮細胞分化能とⅦ型コラーゲン産生能を見出した。腎・造血系合併症の病態を明らかにした。④魚鱗癬様紅皮症の角層細胞剥離過程と、オートファジー機序、変異ケラチン導入細胞の機能解析を実施。
４）①天疱瘡等の血清学的診断に貢献し、高用量免疫グロブリン療法の有効性を検証し、抗CD20抗体療法の自主臨床試験に着手した。②膿疱性乾癬の血清S100A8/A9やYKL-40の臨床的意義を解析。TNFα阻害薬の有効性を検討し、顆粒球除去療法の有効性を検証。③表皮水疱症に対する培養皮膚療法を実施し、遺伝子導入療法を検討した。骨髄移植療法と骨髄間葉系幹細胞移植療法の臨床試験に向けて準備中。④魚鱗癬様紅皮症の診断基準を公開した。
５）他の厚労省研究班と共同して生体試料収集・管理・運用体制を協議中。
６）診療ガイドライン作成・改訂を行い、天疱瘡と膿疱性乾癬ガイドラインは英訳を準備中。研究成果を公開し、情報共有を推進した。研究成果を「診療の手引書」として刊行した。

結論

稀少難治性皮膚疾患（４疾患群）について、申請研究課題に沿って研究を実施し、天疱瘡や表皮水疱症マウスモデルを用いた遺伝子治療など、最先端の研究成果が生まれた。その研究成果をもとに臨床試験へ向け準備中である。病態や根治的治療についてはなお未解決の問題は多く、研究を継続する必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201024028B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 稀少難治性皮膚疾患に関する調査研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-難治・一般-028
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 岩月 啓氏(国立大学法人岡山大学 大学院医歯薬学総合研究科 皮膚科学分野)

研究分担者(所属機関)

• 天谷　雅行(慶應義塾大学　医学部　皮膚科)
• 橋本　隆(久留米大学　医学部　皮膚科)
• 青山　裕美(国立大学法人岡山大学　大学院医歯薬学総合研究科　皮膚科学分野)
• 照井　正(日本大学　医学部　皮膚科学系皮膚科学分野)
• 許　南浩(国立大学法人岡山大学　大学院医歯薬学総合研究科　細胞生物学分野)
• 小宮根　真弓(自治医科大学　皮膚科)
• 清水　宏(北海道大学　大学院医学研究科　皮膚科学分野)
• 橋本　公二(愛媛大学　医学部　皮膚科)
• 金田　安史(大阪大学　大学院医学系研究科　遺伝子治療学)
• 小島　勢二(名古屋大学　大学院医学系研究科　小児科学)
• 池田　志斈(順天堂大学　医学部　皮膚科)
• 山本　明美(旭川医科大学　皮膚科)
• 黒沢　美智子(順天堂大学　医学部　衛生学)
• 武藤　正彦(山口大学　大学院医学系研究科　皮膚科学分野)
• 大野　貴司(くらしき作陽大学　食文化学部　栄養学科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

天疱瘡、表皮水疱症、膿疱性乾癬と魚鱗癬様紅皮症の４疾患群についての調査研究を実施。

研究方法

１）疫学統計、２）遺伝・病因調査、３）病態解明、４）診断・治療法開発、５）生体試料収集と、６）情報公開・啓発を実施。

結果と考察

１）疫学統計：臨床調査個人票を用いた臨床統計と、Web入力による症例登録を順次実施中。
２）遺伝・病因調査：研究対象疾患における疾患感受性遺伝子、薬剤感受性遺伝子、免疫応答遺伝子等の解析を継続中。GWASによる網羅的解析を検討中。
３）病態解析：①天疱瘡では、抗原解析、病因性抗体解析、疾患特異的T細胞解析、免疫寛容の破綻による自己抗体産生機序、棘融解機序の解析を実施した。②膿疱性乾癬における抑制性樹状細胞低下、S100蛋白／RAGE系シグナル、核内レセプターを介する角化と炎症の連鎖を見出した。血清S100A8/A9やYKL-40の臨床的意義を解析。③表皮水疱症では、マウス骨髄のc-kit陰性／PDGFRα陽性細胞の表皮細胞分化能とⅦ型コラーゲン産生能を見出した。腎・造血系合併症の病態を解明した。④魚鱗癬様紅皮症の角層細胞異常、オートファジー機序、変異ケラチン導入細胞の機能解析を実施。
４）天疱瘡や表皮水疱症の診断・治療拠点としての責務を果たしてきた。新規治療として、天疱瘡に対する高用量免疫グロブリン療法と抗CD20抗体療法の有効性を検証中。②膿疱性乾癬のTNFα阻害薬の適正で安全な使用を検討し、顆粒球除去療法の有効性を検証中。③表皮水疱症に対する培養皮膚療法を実施し、骨髄移植療法と骨髄間葉系幹細胞移植療法の臨床試験に向けて準備中。④魚鱗癬様紅皮症の診断基準を公開した。
５）他の厚労省研究班と共同して生体試料収集・管理・運用体制を協議中。
６）診療ガイドライン作成・改訂を行い、天疱瘡と膿疱性乾癬ガイドラインは英訳を準備中。研究成果を公開し、情報共有を推進した。研究成果を「診療の手引き」として刊行し、啓発用パンフレットを作成した。

結論

学術・臨床的研究と医療行政・社会貢献の面からバランスよく研究を遂行した。天疱瘡や表皮水疱症マウスモデルを用いた遺伝子治療など、最先端の研究成果が生まれた。臨床試験へ向け準備中である。3年間の研究成果を「診療の手引き」にまとめ、パンフレット作成を通して情報公開と共有を推進した。しかし、病態や根治的治療についてはなお未解決の問題は多く、研究を継続する必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024028C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 天疱瘡：抗原分子修飾と病因性抗体の解析成果から自己抗体プロフィールを解析。中枢性免疫寛容破綻とファージ提示法により自己抗体産生機序の一部を解明。腫瘍随伴性天疱瘡抗原A2ML1を確認。膿疱性乾癬：IL36RN遺伝子変異解析からIL1経路の炎症機序を解析。S100A8/A9とRAGE経路を解明。表皮水疱症：遺伝子型／表現型解析を継続し、データを蓄積。魚鱗癬様紅皮症：疫学調査結果を国際誌に発表。角層形態・機能異常を解析。生体試料収集：他研究班および医薬基盤研究所と共同で生体試料バンクを準備中。
• 臨床的観点からの成果: 天疱瘡：病因性抗体を検出する新たな診断法を臨床に導入した。高用量免疫グロブリン療法の臨床研究結果を国際誌に発表し、抗CD20抗体療法の自主臨床試験を継続中である。膿疱性乾癬：顆粒球除去療法の保険適用を得た。生物製剤使用例を集積中である。表皮水疱症：三次元培養皮膚を臨床応用している。骨髄移植療法と造血系幹細胞移植のプロトコールを確立し、後者は倫理委員会承認待ち。平成25年度より、骨髄間葉系幹細胞移植の臨床試験を開始した。魚鱗癬様紅皮症：疫学調査結果を国際誌に発表した。
• ガイドライン等の開発: 研究対象4疾患群の診断基準、重症度判定、臨床調査個人票と診療ガイドラインはすべて作成を完了し、研究成果報告書、日本皮膚科学会誌、診療の手引き、ホームページに公開している。ガイドラインは随時改訂し、英語版の準備中である。膿疱性乾癬では、TNFα阻害薬と顆粒球除去療法を組み入れた改訂版を近々、公開する。魚鱗癬様紅皮症は、診断基準を公開し、診療拠点として症例集積中である。
• その他行政的観点からの成果: 国際的に適合する診断基準をもとに患者数を把握し、在宅難治性皮膚疾患処置指導管理料や特定医療材料使用の実態を調査してきた。地域での啓発活動に取り組み、診療報酬改定にあわせてパンフレット頒布し、公開講座や患者相談会を開催して双方向の情報共有を行ってきた。平成25年9月に公開講座「見えてきた難治性皮膚疾患の病態と治療の展望」を開催し最新の研究結果を報告した。
• その他のインパクト: 研究成果をわかりやすく解説した「稀少難治性皮膚疾患に関する診療の手引き」（一般医療者向け）や、患者向けパンフレットを4種類（天疱瘡、表皮水疱症、先天性魚鱗癬様紅皮症、汎発性膿疱性乾癬）作成した。平成25年度に診療の手引きおよび患者向けパンフレットを改訂した。診療の手引きやパンフレットは研究班ホームページ（http://kinan.info/）に掲載しており、自由にダウンロード可能である。

発表件数

• 原著論文（和文）: 230件
• 原著論文（英文等）: 351件
• その他論文(和文): 14件
• その他論文(英文等): 5件
• 学会発表(国内学会): 120件
• 学会発表(国際学会等): 129件
• その他成果(特許の出願): 5件 ; 「出願」「取得」計6件
• その他成果(特許の取得): 1件
• その他成果(施策への反映): 13件 ; 対象4疾患のガイドライン策定・改訂、臨床調査個人票の改訂、臨床調査個人票を用いた疫学解析。魚鱗癬様紅皮症の全国調査。
• その他成果(普及・啓発活動): 13件 ; 公開講座等の実施。診療の手引きおよび研究対象４疾患の啓発用パンフレット作成、配布。研究班ホームページ開設http://kinan.info/

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: 天谷雅行、谷川瑛子、清水智子、他; 天疱瘡診療ガイドライン; 日本皮膚科学会雑誌 , 120 , 1443-1446 (2010)
• 原著論文2: 岩月啓氏、照井 正、小澤 明、他; 日本皮膚科学会ガイドライン 膿疱性乾癬（汎発型）診療ガイドライン2010 TNF α阻害薬を組み入れた治療指針（簡略版）; 日本皮膚科学会雑誌 , 120 , 815-839 (2010)
• 原著論文3: 池田志斈、黒澤美智子、山本明美、他; 日本皮膚科ガイドライン：水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症; 日本皮膚科学会雑誌 , 118 , 343-346 (2008)
• 原著論文4: Aochi S, Tsuji K, Sakaguchi M, et al.; Markedly elevated serum levels of calcium-bindingS100A8/A9 proteins in psoriatic arthritis aredue to activated monocytes/macrophages.; J Am Acad Dermatol , 64 , 879-887 (2011)
• 原著論文5: Yamamoto T, Takata-Michigami M, Hisamatsu Y, et al.; A prospective analysis of anti-desmoglein antibody profiles in patients with rheumatoid arthritis treated with thiol compounds.; J Dermatol Sci , 59 , 170-175 (2010)
• 原著論文6: Aoyama Y, Moriya C, Kamiya K, et al.; Catabolism of pemphigus foliaceus autoantibodies by high-dose IVIg therapy.; Eur J Dermatol , 21 , 58-61 (2011)
• 原著論文7: Koga H, Ishii N, Hamada T, et al.; Successful treatment with mycophenolate mofetil of four Japanese patients with pemphigus vulgaris.; Eur J Dermatol , 20 , 472-475 (2010)
• 原著論文8: Nishifuji K, Shimizu A, Ishiko A, et al.; Removal of amino-terminal extracellular domains of desmoglein 1 by staphylococcal exfoliative toxin is sufficient to initiate epidermal blister formation.; J Dermatol Sci , 59 , 184-191 (2010)
• 原著論文9: Aoyama Y, Nagai M, Kitajima Y; Binding of pemphigus vulgaris IgG to antigens in desmosome core domains excludes immune complexes rather than directly splitting desmosomes.; Br J Dermatol , 162 , 1049-1055 (2010)
• 原著論文10: Aoyama Y; What’s new in i.v. immunoglobulin therapy and pemphigus: high-dose i.v. immunoglobulin therapy and its mode of action for treatment of pemphigus.; J Dermatol , 37 , 239-245 (2010)
• 原著論文11: Sakaguchi M, Huh NH; S100A11, a dual growth regulator of epidermal keratinocytes.; Amino Acids (2010)
• 原著論文12: Nakajima A, Matsuki T, Komine M, et al.; TNF, but not IL-6 and IL-17, is crucial for the development of T cell-independent psoriasis-like dermatitis in Il1rn-/- mice.; J Immunol , 185 , 1887-1893 (2010)
• 原著論文13: Natsuga K, Nishie W, Shinkuma S, et al.; A founder effect of c.1938delC in ITGB4 underlies junctional epidermolysis bullosa and its application for prenatal testing.; Exp Dermatol , 20 , 74-76 (2010)
• 原著論文14: Natsuga K, Nishie W, Shinkuma S, et al.; Plectin deficiency leads to both muscular dystrophy and pyloric atresia in epidermolysis bullosa simplex.; Hum Mutat , 31 , 1687-1698 (2010)
• 原著論文15: Shirakata Y, Tokumaru S, Sayama K, et al.; Auto- and cross-induction by betacellulin in epidermal keratinocytes.; J Dermatol Sci , 58 , 162-164 (2010)
• 原著論文16: Yamamoto T, Ikeda K, Sasaoka S, et al.; Human leukocyte antuigen genotypes and antibody profiles associated with familial pemphigus in Japanese.; J Dermatol (2011)
• 原著論文17: Igawa S, Kishibe M, Murakami M, et al.; Tight junctions in the stratum corneum explain spatial differences in corneodesmosome degradation.; Exp Dermatol , 20 , 53-57 (2011)
• 原著論文18: Abreu-Velez AM, Howard MS, Hashimoto T, et al.; Human eyelid meibomian glands and tarsal muscle are recognized by autoantibodies from patients affected by a new variant of endemic pemphigus foliaceus in El-Bagre, Colombia, South America.; J Am Acad Dermatol , 62 , 437-447 (2010)
• 原著論文19: Takemoto H, Tamai K, Akasaka E, et al.; Relation between expression levels of the POU transcriptional factor Skn-1a and Skn-1n and keratinocyte differentiation.; J Dermatol Sci , 60 , 203-205 (2010)
• 原著論文20: Wada N, Nishifuji K, Yamada T, et al.; Aire-dependent thymic expression of Desmoglein 3, the autoantigen in Pemphigus Vulgaris, and its role in T-cell tolerance.; J Invest Dermatol , 131 , 410-417 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-06-20

収支報告書

• 文献番号: 201024028Z