難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201024025A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究
• 課題番号: H20-難治・一般-025
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 坪内 博仁(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科 消化器疾患・生活習慣病学)

研究分担者(所属機関)

• 中沼　安二(金沢大学大学院　医学系研究科　形態病理学)
• 恩地　森一(愛媛大学大学院　医学系研究科　先端病態制御内科学)
• 石橋　大海(国立病院機構長崎医療センター臨床研究センター)
• 國土　典宏(東京大学大学院医学系研究科　臓器病態外科学)
• 持田　智(埼玉医科大学消化器内科・肝臓内科)
• 廣石　和正(昭和大学医学部内科学講座　消化器内科学部門)
• 銭谷　幹男(東京慈恵会医科大学大学院医学研究科　器官病態・治療学消化器内科学)
• 滝川　一(帝京大学医学部内科)
• 上本　伸二(京都大学大学院医学研究科外科学講座　肝胆膵・移植外科分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 60,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

自己免疫性肝炎（AIH）、原発性胆汁性肝硬変（PBC）、原発性硬化性胆管炎（PSC）、劇症肝炎（FH）、肝内結石症について、最新の実態調査にもとづき、適正な診断基準、肝移植適応基準および治療法の標準化を目指す。

研究方法

①全国調査により、従来の診断基準をより適正に改訂する。②重症例、治療抵抗例、小児例などに対する診断基準および治療指針を作成する。③既に作成したガイドラインを検証する。④臨床検体、疾患モデルなどの解析により、新規診断法および治療法の開発を行う。

結果と考察

AIH：診断基準としてのIgG値のカットオフ値、Hep2細胞を用いた抗核抗体測定（IF法）の有用性、診断時プロトロンビン活性が重症化・劇症化の予測に有用であることを報告した。抑制性リンパ球、サイトカイン/ケモカイン、NKT細胞、Tfh、抗HLA抗体、sCTLA-4と病態との関連性を明らかにした。PBC：PBC診療ガイドライン、PSC・IgG4関連硬化性胆管炎を含めた硬化性胆管炎の診断基準案、PBC-AIHオーバーラップ症候群に対するステロイド投与のための診断指針案を作成した。PBCの長期予後成績、肝移植成績、再発率などを報告した。日本人PBC患者における遺伝子多型を明らかにし、自然免疫、トランスポーター、脂質代謝、ミトコンドリア、エストロゲン、レトロウイルスに関する研究成果を報告した。FH：劇症肝炎の最近の動向、肝移植成績、臓器移植改正後の脳死肝移植の現況などを報告した。実態調査を基に、急性肝不全の診断基準を作成した。肝委縮の客観的評価方法、データマイニング解析による成因不明例のクラスタリングモデルなどを報告した。劇症化の病態に関与するHEV遺伝子変異、サイトカイン、TLR、ADMTS13活性、Gabファミリー蛋白などの研究成果を報告した。肝内結石症：全国調査から、発癌関連因子を明らかにした。肝内結石症に合併する胆管癌の早期診断に有用なモダリテイーを示した。HSP、Wisteria floribunda agglutinin (WFA)-sialylated MUC1、胆汁中microRNAなど胆管癌の腫瘍マーカー候補分子を同定した。

結論

各分科会におけるWG研究により、最新の実態調査結果に基づいて、診断基準、治療指針、診療ガイドラインを作成した。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201024025B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究
• 課題番号: H20-難治・一般-025
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 坪内 博仁(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科 消化器疾患・生活習慣病学)

研究分担者(所属機関)

• 中沼　安二(金沢大学大学院　医学系研究科　形態機能病理学)
• 恩地　森一(愛媛大学大学院医学系研究科　先端病態制御内科学)
• 石橋　大海(国立病院機構長崎医療センター　臨床研究センター)
• 國土　典宏(東京大学大学院　医学系研究科　臓器病態外科学)
• 持田　智(埼玉医科大学消化器内科・肝臓内科)
• 廣石　和正(昭和大学医学部　内科学講座　消化器内科学部門)
• 銭谷　幹男(東京慈恵会医科大学大学院医学研究科　器官病態・治療学消化器内科学)
• 滝川　一(帝京大学医学部内科)
• 上本　伸二(京都大学大学院医学研究科外科学講座　肝胆膵・移植外科分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

自己免疫性肝炎（AIH）、原発性胆汁性肝硬変（PBC）、原発性硬化性胆管炎（PSC）、劇症肝炎（FH）、肝内結石症について、最新の実態調査に基づき、適正な診断基準、肝移植適応基準および治療法の標準化を目指す。

研究方法

①全国調査により、従来の診断基準をより適正に改訂する。②重症例、治療抵抗例、小児例などに対する診断基準および治療指針を作成する。③既に作成したガイドラインを検証する。④臨床検体、疾患モデルなどの解析により、新規診断法および治療法の開発を行う。

結果と考察

AIH：全国調査を実施し、急性肝炎、重症肝炎、難治例の病態を解析した。重症化・劇症化予測因子を明らかにし、IgG値、抗核抗体などの診断指針を示した。UDCA、ステロイド、免疫抑制剤の治療指針を示し、診療ガイドラインの作成を進めた。PBC：全国調査により長期予後を明らかにし、PBC診断基準の見直し案および診療ガイドラインを作成した。PBC-AIHオーバーラップ症候群の実態調査を実施し、ステロイド投与のための診断指針を作成した。抗gp210抗体が黄疸・肝不全進行の危険因子であることを確認した。PSC：全国調査から、高齢者の中のステロイド著効例の存在を明らかにした。PSC、IgG4関連硬化性胆管炎を含めた硬化性胆管炎の診断基準案を作成した。PBC、PSCにおける生体肝移植の長期成績と再発危険因子を明らかにした。FH：全国調査よりde novo B型肝炎など劇症肝炎の動向を明らかにし、肝移植成績と現状を報告した。劇症肝炎以外の急性肝不全の実態調査を実施し、新しい急性肝不全の診断基準を作成した。免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策ガイドライン、新肝移植適応ガイドラインの有用性を検証した。HBVキャリア発症重症肝炎の劇症化予防に対する早期免疫抑制療法の有効性評価試験を進めた。肝内結石症：全国調査から、予後規定因子、発癌関連因子を明らかにし、肝内結石症診療指針の策定を進めた。合併する胆管癌の早期診断に有用なモダリテイーを示し、HSP、Wisteria floribunda agglutinin-sialylated MUC1など腫瘍マーカー候補分子を同定した。

結論

WG研究を中心に、最新の実態調査結果に基づいて、診断基準、治療指針、診療ガイドラインを作成した。個別研究では、新規の診断法および治療法を報告した。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024025C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 全国調査から、①自己免疫性肝炎(AIH)の最新の実態、②劇症肝炎の動向、③原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)の長期予後、④肝内結石症の予後規定因子を報告した。重症例、治療抵抗例、小児例、PBC-AIHオーバーラップ症候群、IgG4関連硬化性胆管炎の病態を明らかにした。日本人PBC患者の遺伝子多型、データマイニングによる劇症化予測モデル、PBCの予後予測マーカー、肝内結石症に合併する胆管癌の診断マーカーなどを報告した。
• 臨床的観点からの成果: 自己免疫性肝炎（AIH）の急性例および重症例の診断指針、UDCA、ステロイド、免疫抑制剤の治療指針を示した。原発性胆汁性肝硬変（PBC）におけるUDCAの長期予後改善効果を明らかにし、診療指針を策定した。劇症肝炎以外の急性肝不全の実態を明らかにし、急性肝不全の診断基準を策定した。小児例の診断および治療における問題点を明らかにした。肝内結石症に合併する胆管癌の予防対策、診断法などの診療指針を示した。劇症肝炎、PBC、原発性硬化性胆管炎（PSC）に対する肝移植成績および移植後の再発因子を報告した。
• ガイドライン等の開発: 自己免疫性肝炎（AIH）の診断指針および治療指針を策定した。原発性胆汁性肝硬変（PBC）の診断基準の見直し案および診療ガイドラインを作成した。PBC-AIHオーバーラップ症候群に対するステロイド投与のための診断指針および原発性硬化性胆管炎（PSC）、IgG4関連硬化性胆管炎を含めた硬化性胆管炎の診断基準案を作成した。新しい急性肝不全の診断基準を策定した。既に作成した免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策ガイドライン、新肝移植適応ガイドラインの有用性を検証した。
• その他行政的観点からの成果: 自己免疫性肝炎(AIH)、劇症肝炎、急性肝不全、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、PBC-AIHオーバーラップ症候群、原発性硬化性胆管炎、IgG4関連硬化性胆管炎の診断基準が作成されたことにより、難病の的確な認定が可能となる。肝移植の適応基準の策定などにより今後の移植医療の向上に資する。
• その他のインパクト: 劇症肝炎と原発性胆汁性肝硬変の診療ガイドを刊行した。自己免疫性肝炎と肝内結石症についても診療ガイドの刊行を予定している。一般臨床医向けに作成したが、平易な内容になっており、疾患の啓蒙に役立つと思われる。

発表件数

• 原著論文（和文）: 6件 ; B型肝炎対策ガイドライン、新肝移植適応ガイドラインの小児への適用、PBCの診断、PBC 患者におけるFisk Fatigue Severity Score（FFSS）日本語版の妥当性の検証。
• 原著論文（英文等）: 196件 ; 劇症肝炎に対する肝移植適応ガイドライン、生体肝移植成績、原発性胆汁性肝硬変の予後、UDCA、ベザフィブレートの治療効果、原発性硬化性胆管炎の予後、自己免疫性肝炎の遺伝的背景、肝内結石症の発症因子。
• その他論文(和文): 49件 ; HBV再活性化による劇症肝炎の現況、治療抵抗性自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変の新しい組織学的病期分類と活動度分類、原発性硬化性胆管炎の診断と治療、肝内結石症と肝内胆管癌の実態・発癌の病理学的検討。
• その他論文(英文等): 6件 ; 原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎における自然免疫など免疫学的病態に関する総説。胆管癌の発癌機序および病理学的特徴に関する総説。
• 学会発表(国内学会): 268件 ; 劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、肝移植に関するワーキンググループ研究、個別研究の報告。
• 学会発表(国際学会等): 85件 ; 劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、肝移植に関するワーキンググループ研究、個別研究の報告。
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計1件
• その他成果(特許の取得): 0件 ; 肝内胆管癌を検出するためのﾏｰｶｰ遺伝子に関する特許
• その他成果(施策への反映): 9件 ; 急性肝不全、原発性胆汁性肝硬変の診断基準など全国的なスタンダードの提示。原発性胆汁性肝硬変に対する診療ガイドラインの作成など。
• その他成果(普及・啓発活動): 11件 ; 急性肝不全、原発性胆汁性肝硬変の診断基準など全国的なスタンダードの提示。原発性胆汁性肝硬変に対する診療ガイドラインの作成など。劇症肝炎と原発性胆汁性肝硬変の診療ガイドの刊行。

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Oketani M, Ido A, Tsubouchi H ; Changing etiologies and outcomes of acute liver failure: A perspective from Japan; J Gastroenterol Hepatol , 26 , 65-71 (2011)
• 原著論文2: 坪内博仁，熊田 博光，清澤研道，他; 免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策－厚生労働省「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班劇症肝炎分科会および「肝硬変を含めたウイルス性肝疾患の治療の標準化に関する研究」班合同報告－; 肝臓 , 50 (1) , 38-42 (2009)
• 原著論文3: Mochida S, Nakayama N, Matsui A, et al.; Re-evaluation of the Guideline published by the Acute Liver Failure Study Group of Japan in 1996 to determine the indications of liver transplantation in patients with fulminant hepatitis.; Hepatology Research , 38 (10) , 970-979 (2008)
• 原著論文4: Fujiwara K, Mochida S, Matsui A, et al. ; Fulminant hepatitis and late onset hepatic failure in Japan.; Hepatology Research , 38 (7) , 646-657 (2008)
• 原著論文5: Tamura S, Sugawara Y, Kokudo N.; Donor evaluation and hepatectomy for living donor liver transplantation.; J Hepatobiliary Pancreat Surg , 15 (2) , 79-91 (2008)
• 原著論文6: Azemoto N, Abe M, Murata Y, et al.; Early biochemichal response to ursodeoxycholic acid predicts symptom development in patients with asymptomatic primary biliary cirrhosis.; J Gastroenterol , 44 (6) , 630-633 (2009)
• 原著論文7: Abe M, Onji M; Natural history of primary biliary cirrhosis.; Hepatology Research , 38 (7) , 639-645 (2008)
• 原著論文8: Sakaki M, Hiroishi K, Baba T, et al.; Intrahepatic status of regulatory T cells in autoimmune liver diseases and chronic viral hepatitis.; Hepatology Research , 38 (4) , 354-361 (2008)
• 原著論文9: Yoshizawa K, Umemura T, Ota M ; Genetic background of autoimmune hepatitis in Japan; J Gastroenterol , 46 , 42-47 (2011)
• 原著論文10: Umemura T, Zen Y, Hamano H, et al.; Clinical significance of immunoglobulin G4-associated autoimmune hepatitis; J Gastroenterol , 46 , 48-55 (2011)
• 原著論文11: Suzuki Y, Suzuki F, Kawamura Y, et al.; Association of HLA-DR14 with Treatment Response in Japanese Patients with Autoimmune Hepatitis; Dig Dis Sci , 55 (7) , 2070-2076 (2010)
• 原著論文12: Iwasaki S. Ohira H. Nishiguchi S. et al.; The efficacy of ursodeoxycholic acid and bezafibrate combination therapy for primary biliary cirrhosis: A prospective, multicenter study; Hepatol Res , 38 (6) , 557-564 (2008)
• 原著論文13: Ishibashi H, Komori A, Shimoda S,et al.; Risk Factors and Prediction of Long-term Outcome in Primary Biliary Cirrhosis; Intern Med , 50 (1) , 1-10 (2011)
• 原著論文14: Harada K, Shimoda S, Ikeda H, et al.; Significance of periductal Langerhans cells and biliary epithelial cell-derived macrophage inflammatory protein-3α in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis; Liver Int , 31 (2) , 245-253 (2011)
• 原著論文15: Momiyama M, Wakai K, Oda K,et al.; Lifestyle risk factors for intrahepatic stone: Findings from a case-control study in an endemic area, Taiwan.; J Gastroenterol Hepatol , 23 (7) , 1075-1081 (2008)
• 原著論文16: Enjoji M， Yada R， Nakamuta M,et al.; The state of cholesterol metabolism in the liver of patients with primary biliary cirrhosis: the role of MDR3 expression.; Hepatol Int , 3 (3) , 490-496 (2009)
• 原著論文17: Takeyama Y, Kanegae K, Inomata S, et al.; Sustained upregulation of sodium taurocholate cotransporting polypeptide and bile salt export pump and downregulation of cholesterol 7α-hydroxylase in the liver of patients with end-stage primary biliary cirrhosis; Medical Molecular Morphology , 43 (3) , 134-138 (2010)
• 原著論文18: Fukushima K, Ueno Y , himosegawa T. ; Treatment of Primary Biliary Cirrhosis: A new challenge?; Hepatol Res , 40 , 61-68 (2010)
• 原著論文19: Tanaka A, Takamori Y, Takikawa H.; Outcome and prognostic factors of 391 Japanese patients with primary sclerosing cholangitis.; Liver Int , 28 (7) , 983-989 (2008)
• 原著論文20: Egawa H， Taira K， Teramukai S， et al.; Risk factors for recurrence of primary sclerosing cholangitis after living donor liver transplantation: a single center experience.; Dig Dis Sci , 54 (6) , 1347-1354 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2015-06-08

収支報告書

• 文献番号: 201024025Z