呼吸不全に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201024024A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 呼吸不全に関する調査研究
• 課題番号: H20-難治・一般-024
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 三嶋 理晃(京都大学大学院医学研究科 呼吸器内科学)

研究分担者(所属機関)

• 西村　正治(北海道大学大学院医学研究科呼吸器内科学分野)
• 中田　光(新潟大学医歯学総合病院生命科学医療センター)
• 海老名　雅仁(東北大学大学院医学系研究科内科病態学講座呼吸器病態学分野)
• 巽　浩一郎(千葉大学大学院医学研究院加齢呼吸器病態制御学)
• 瀬山　邦明(順天堂大学医学部呼吸器内科)
• 赤柴　恒人(日本大学医学部内科学系　睡眠学分野)
• 浅野　浩一郎(慶應義塾大学医学部　呼吸器内科学)
• 長瀬　隆英(東京大学大学院医学系研究科　呼吸器内科学)
• 永井　厚志(東京女子医科大学　第一内科学講座)
• 久保　惠嗣(信州大学医学部　内科学第一講座)
• 谷口　博之(公立陶生病院呼吸器・アレルギー内科)
• 伊達　洋至(京都大学大学院医学研究科器官外科学講座　呼吸器外科学)
• 陳　和夫(京都大学大学院医学研究科呼吸　管理睡眠制御学)
• 中西　宣文(国立循環器病センター心臓血管内科・肺循環)
• 井上　義一(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター臨床研究センター)
• 裏出　良博(財団法人大阪バイオサイエンス研究所分子行動生物学部門)
• 木村　弘(奈良県立医科大学内科学第二講座)
• 相澤　久道(久留米大学医学部内科学講座呼吸器・神経・膠原病内科部門)
• 星野　友昭(久留米大学医学部内科学講座呼吸器・神経・膠原病内科部門)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 49,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

呼吸不全を来たす難治性呼吸器疾患である７つの疾患群（若年発症肺気腫（若年発症COPD）、リンパ脈管筋腫症（LAM）、ランゲルハンス細胞組織球症（LCH）、肥満低換気症候群（OHS）、肺胞低換気症候群（PAHS）、肺動脈性肺高血圧症（PAH）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH））を横軸とし、疫学・病態解析・診断・原疾患治療を縦軸とする２次元的発想で、呼吸不全の予防と治療の標準化を目指す。

研究方法

疫学、生理学、病理学、分子生物学、遺伝子学的な多面的アプローチから臨床および基礎研究を実施した。

結果と考察

対象７疾患に対する包括的疫学調査として、インターネット経由の症例登録を継続した。また日本呼吸器学会と共同して、在宅呼吸ケアの実情調査結果を「在宅呼吸ケア白書2010」として刊行した。若年発症重症COPDに関しては、 症例検討会を開催し，43例の症例が集積され，症状、経過など本疾患の多彩な病態が明らかとなった。さらに、病態研究として、肺胞細胞のDNA障害、HIF-1αや、mTOR 阻害因子など発症機序に関する検討をはじめ、増悪に関する研究、全身性疾患の観点から骨代謝との関係や、病態と遺伝子多型との関係、カルボシステインやスタチンなどの治療に関する研究などを行った。LAMに関しては、合併症である下肢リンパ浮腫の研究や血清VEGF-D の経時的測定の意義に関する検討を行った。特に、治療に関しては，免疫抑制剤シロリムスの第Ⅲ相国際共同臨床治験(MILES trial) により，シロリムス1年間内服の有効性が示され、本薬剤の適応や投与法などを今後確立していくことが待たれる。本年度も引き続き、患者会と共同で勉強会を開催し、LAMに関する情報提供と共に、相互交流をなし得た。LCHに関しては、症例により予後は異なり，多臓器型は単臓器型に比べ年令が若く，予後も不良例が多いことが明らかとなった。OHSでは、CPAP治療でも改善しない症例があり、単なる閉塞型睡眠時無呼吸の重症型とは異なる病態が示唆された。肺高血圧症に対しては、CTを用いた非侵襲的な評価法の開発、病理学的・遺伝子的検討に加え、末梢型CTEPHに対する新たなカテーテル治療の試行を行った。

結論

呼吸不全関連７疾患の発症機序、病態、予後との関連などの一端が明らかとなり、新たな治療法への可能性が示唆された。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201024024B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 呼吸不全に関する調査研究
• 課題番号: H20-難治・一般-024
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 三嶋 理晃(京都大学大学院医学研究科 呼吸器内科学)

研究分担者(所属機関)

• 西村　正治(北海道大学大学院医学研究科　呼吸器内科学分野)
• 中田　光(新潟大学医歯学総合病院　生命科学医療センター)
• 海老名　雅仁(東北大学大学院医学系研究科　呼吸器病態学講座)
• 巽　浩一郎(千葉大学大学院医学研究院　呼吸器内科)
• 瀬山　邦明(順天堂大学医学部　呼吸器内科)
• 赤柴　恒人(日本大学医学部　内科学系睡眠学分野)
• 浅野　浩一郎(慶應義塾大学医学部　呼吸器内科学)
• 長瀬　隆英(東京大学大学院医学系研究科　呼吸器内科学)
• 永井厚志(東京女子医科大学　第一内科学講座)
• 久保　惠嗣(信州大学医学部　内科学第一講座)
• 谷口　博之(公立陶生病院　呼吸器・アレルギー内科)
• 伊達　洋至(京都大学大学院医学研究科　器官外科学講座呼吸器外科学)
• 陳　和夫(京都大学大学院医学研究科　呼吸管理睡眠制御学)
• 中西　宣文(国立循環器病センター　心臓血管内科・肺循環)
• 井上　義一(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター　臨床研究センター)
• 裏出　良博(財団法人大阪バイオサイエンス研究所　分子行動生物学部門)
• 木村　弘(奈良県立医科大学　内科学第二講座)
• 相澤　久道(久留米大学医学部　内科学講座呼吸器・神経・膠原病内科部門)
• 星野　友昭(久留米大学医学部　内科学講座呼吸器・神経・膠原病内科部門)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

呼吸不全を来たす難治性呼吸器疾患である７つの疾患群（若年発症肺気腫（若年発症COPD）、リンパ脈管筋腫症（LAM）、ランゲルハンス細胞組織球症（LCH）、肥満低換気症候群（OHS）、肺胞低換気症候群（PAHS）、肺動脈性肺高血圧症（PAH）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH））を横軸とし、疫学・病態解析・診断・原疾患治療を縦軸とする２次元的発想で、呼吸不全の予防と治療の標準化を目指す。

研究方法

疫学、生理学、病理学、分子生物学、遺伝子学的な多面的アプローチから臨床および基礎研究を実施した。

結果と考察

対象７疾患に対する包括的疫学調査として、全疾患の診断基準集を作成し、研究班のホームページを立ち上げて広く情報発信すると共に、平成21年には各疾患の患者数を全国調査した。インターネット経由での症例登録システムを新たに確立し、新規登録だけでなく、追跡調査も継続して行えるように整備した。呼吸不全患者の在宅呼吸ケアの実情調査について、日本呼吸器学会と共同して、「在宅呼吸ケア白書2010」を刊行した。若年発症COPDに関しては、平成22年に症例検討会を開催して、その多彩な病態像を明らかにするとともに、発症機序、病態、増悪や治療に関する基礎的、臨床的研究を推進した。LAMは、平成21年に特定疾患事業として新規に認定され、当班は認定基準、臨床調査個人票の作成に寄与した。病態研究と共に、治療については、第Ⅲ相国際共同臨床治験によりシロリムスの内服治療の有効性が示され、本薬剤の適応や投与法などを今後確立していくことが待たれる。毎年患者会と共同で勉強会を開催し、情報提供と共に、相互交流を行った。LCHに関しては、本疾患の研究進歩の成果を基に病名を変更し、小児の学会との合同調査として症例登録を進め、症例により予後が異なることが明らかとなった。OHSは、縦断的な疫学調査を行い、高血圧やメタボリックシンドロームとの関連など基礎的、臨床的研究を行った。肺高血圧症2疾患は、PAHおよびCTEPHとして病名を変更し、世界基準に整合性をもたせて海外との比較や日本からの情報発信が可能となるように、認定基準、臨床調査個人票の改訂を行うと共に、診断・治療に関する研究などを推進した。

結論

呼吸不全関連７疾患の発症機序、病態、予後との関連などが徐々に明らかとなり、新たな治療法の一端が示された。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024024C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 対象７疾患に対して、縦断的に継続して調査可能なインターネット経由の疫学調査システムを開発した。若年発症COPDについて、HIF-1α，VEGFなどCOPD 発症にかかわるサイトカインのシグナル伝達機構の解明、組織老化，細胞老化といった新しい発症機序の提唱，喫煙や老化，酸化ストレスなどの病態解明を行った。LAMに関する血清VEGF-Dによる診断法の有用性を示した。睡眠呼吸障害のモデル動物を作成した。潜在的な呼吸不全を検出する新たな方法として，低酸素負荷による検査法を開発した。
• 臨床的観点からの成果: 平成２１年に全国疫学調査を行い、対象７疾患の推定患者数を算出した。若年発症重症COPD、LCHの多様な病態や予後が明らかとなった。LAMについての免疫抑制剤治療の有効性が示唆され、具体的な適応や投与法などは今後の課題ではあるが、本疾患の治療法に一つの光明を見出した。CPAP 導入OHS 症例の縦断的疫学調査研究より、CPAP治療でも低換気の改善しない症例の存在が明らかとなった。肺高血圧症の新しい診断法の開発と治療法の試行を行った。
• ガイドライン等の開発: LAM、PAH、CTEPHの３疾患に関して、特定疾患事業に対する認定基準、臨床調査個人票の作製に貢献した。対象７疾患に対する診断基準集を作成し、冊子として刊行した。
• その他行政的観点からの成果: 肺高血圧症2疾患は、PAHおよびCTEPHとして病名を変更し、世界基準に整合性をもたせて海外との比較や日本からの情報発信が可能となるように、認定基準、臨床調査個人票の改訂に貢献した。日本呼吸器学会と共同して、呼吸不全患者の在宅呼吸ケアの実情調査を行い、今後の呼吸不全患者に対する厚生労働行政の基礎資料の一つとすべく、「在宅呼吸ケア白書2010」として刊行した。
• その他のインパクト: 研究班ホームページを作成して、対象７疾患に関して広く一般国民に情報発信した。LAM勉強会として、毎年1回患者会と共に情報提供、相互交流の会を開催した。平成22年には、全国の医療機関に呼びかけ若年発症重症COPDに関する症例検討会を開催し、検討結果を報告書として刊行した。特定疾患の新規・改訂となったLAM、PAH、CTEPHについては、日本呼吸器学会雑誌にその内容を解説し広く臨床医への情報提供を行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 109件
• 原著論文（英文等）: 323件
• その他論文(和文): 101件
• その他論文(英文等): 11件
• 学会発表(国内学会): 148件
• 学会発表(国際学会等): 35件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: 林田 美江, 瀬山 邦明, 井上 義一,他; 特定疾患治療研究事業対象疾患 リンパ脈管筋腫症（LAM）認定基準の解説; 日本呼吸器学会誌 , 49 (2) , 67-74 (2011)
• 原著論文2: 巽 浩一郎, 中西 宣文, 田邉 信宏,他; 肺動脈性肺高血圧症（PAH）および慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）; 日本呼吸器学会誌 , 48 (8) , 551-564 (2010)
• 原著論文3: Yamaya M, Nishimura H, Hatachi Y, et al.; Procaterol inhibits rhinovirus infection in primary cultures of human tracheal epithelial cells; European Journal of Pharmacol , 650 (1) , 431-444 (2011)
• 原著論文4: 日本呼吸器疾患患者団体連合会, 厚生労働省難治性疾患克服事業呼吸不全に関する調査研究班; 在宅呼吸ケア白書2010; 在宅呼吸ケア白書2010 (2010)
• 原著論文5: Iwata Y, Okamoto M, Hoshino T, et al.; Elevated levels of thioredoxin 1 in the lungs and sera of idiopathic pulmonary fibrosis, non-specific interstitial pneumonia and cryptogenic organizing pneumonia; International Medicine , 49 , 2393-2400 (2010)
• 原著論文6: Tsuji T, Aoshiba K, Nagai A, et al.; Alveolar cell senescence exacerbates pulmonary inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease; Respiration , 80 , 59-70 (2010)
• 原著論文7: Narita M, Tanizawa K, Chin K, et al.; Noninvasive ventilation improves the outcome of pulmonary complications after liver resection; Internal Medicene , 49 (15) , 1501-1507 (2010)
• 原著論文8: Matsunaga K, Hirano T, Kawayama T, et al.; Reference Ranges for Exhaled Nitric Oxide Fraction in Healthy Japanese Adult Population; Allergology International , 59 (4) , 363-367 (2010)
• 原著論文9: Chin K, Oga T, et al.; Associations between obstructive sleep apnea, metabolic syndrome and sleep duration, as measured with an actigraph, in an urban male working population in Japan; Sleep , 33 (1) , 89-95 (2010)
• 原著論文10: Ishii S, Noguchi K, Yanagida K, et al.; Non-Edg family lysophosphatidic acid (LPA) receptors; Prostaglandins Other Lipid Mediat , 89 , 57-65 (2009)
• 原著論文11: Mitani A, Nagase T, Fukuchi K, et al.; Transcriptional coactivator with PDZ-binding motif is essential for normal alveolarization in mice; Am J Respir Crit Care Med , 180 , 326-328 (2009)
• 原著論文12: Tsuji T, Aoshiba K, Yokohori N, Nagai A, et al.; A systemically administered EP2 receptor agonist stimulates pulmonary angiogenesis in a murine model of emphysema; Prostaglandins Other Lipid Mediat , 90 (2009)
• 原著論文13: Onizawa S, Aoshiba K, Nagai A, et al.; Platinum nanoparticle antioxidants inhibit pulmonary inflammation in mice exposed to cigarettes smoke; Pulm Pharamacol Therapeutcs , 22 , 340-349 (2009)
• 原著論文14: Yaegashi H, Fujimoto K, Abe H, et al.; Characteristics of Japanese patients with complex sleep apnea syndrome: a retrospective comparison with obstructive sleep apnea syndrome; Internal Medicene , 48 , 427-432 (2009)
• 原著論文15: Oga T, Chin K, Tabuchi A, et al.; Effects of Obstructive Sleep Apnea with Intermittent Hypoxia on Platelet Aggregability; Journal of Atherosclerosis and Thrombosis , 16 (6) , 862-869 (2009)
• 原著論文16: Odajima N, Betsuyaku T, Nasuhara Y, et al.; Matrix metalloproteinases in blood from patients with LAM; Respiratory Medicine , 103 (1) , 124-129 (2009)
• 原著論文17: Sakao S, Tatsumi K, Voelkel NF; Endothelial cells and pulmonary arterial hypertension: apoptosis, proliferation, interaction and transdifferentiation; Respiratory Research , 10 , 95- (2009)
• 原著論文18: Kominami S, Tanabe N (eqully contributed to the first author), Ota M, et al.; HLA-DPB1 and NFKBIL1 may confer the susceptibility to chronic thromboembolic pulmonary hypertension in the absence of deep vein thrombosis; The Japan Society of Human Genentics , 54 , 108-114 (2009)
• 原著論文19: Yanagida K, Masago K, Nakanishi H, et al.; Identification and characterization of a novel lysophosphatidic acid receptor, p2y5/LPA6; The Journal of Biological Chemistry , 284 , 17731-17741 (2009)
• 原著論文20: Kohyama T, Yamauchi Y, Takizawa H, et al.; Procaterol inhibits lung fibroblast migration; Inflammation , 32 (6) , 387-392 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201024024Z