免疫性神経疾患に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201024016A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 免疫性神経疾患に関する調査研究
• 課題番号: H20-難治・一般-016
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 楠 進(近畿大学 医学部（神経内科）)

研究分担者(所属機関)

• 池田修一(信州大学医学部内科学・神経内科学)
• 出雲周二(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科附属難治ウイルス病態制御研究センター・神経内科学)
• 大原義朗(金沢医科大学微生物学・神経ウイルス学)
• 荻野美恵子(北里大学医学部神経内科・神経内科学)
• 梶　龍兒(徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部神経情報医学分野（神経内科）)
• 神田　隆(山口大学大学院医学系研究科脳神経病態学・神経内科学)
• 菊地誠志(独立行政法人国立病院機構北海道医療センター)
• 吉良潤一(九州大学大学院医学研究院神経内科学分野・神経内科学)
• 桑原　聡(千葉大学大学院医学研究院・神経内科学)
• 高　昌星(信州大学医学部保健学科・神経内科学、神経免疫学)
• 郡山達男(広島市立広島市民病院神経内科)
• 清水　潤(東京大学医学部附属病院神経内科・神経内科学)
• 清水優子(東京女子医科大学・神経内科・神経内科学 )
• 鈴木則宏(慶應義塾大学医学部神経内科・神経内科学)
• 錫村明生(名古屋大学環境医学研究所・神経免疫学)
• 園生雅弘(帝京大学医学部・神経内科学、神経筋電気診断学)
• 祖父江元(名古屋大学大学院医学系研究科脳神経病態制御学・神経内科学)
• 田中正美(国立病院機構宇多野病院・神経内科学)
• 中辻裕司(大阪大学医学系研究科神経内科学)
• 中村龍文(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科感染免疫学講座・神経内科学)
• 西澤正豊(新潟大学脳研究所臨床神経科学部門神経内科学)
• 野村恭一(埼玉医科大学総合医療センター・神経内科学)
• 原　寿郎(九州大学大学院医学研究院成長発達医学分野・小児科学)
• 藤井義敬(名古屋市立大学大学院医学研究科腫瘍・免疫外科学)
• 藤原一男(東北大学大学院医学系研究科多発性硬化症治療学寄付講座)
• 松井　真(金沢医科大学神経内科学)
• 松尾秀徳(国立病院機構長崎川棚医療センター・神経内科学)
• 水澤英洋(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科脳神経病態学)
• 本村政勝(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科病態解析・制御学講座・神経内科学)
• 山村　隆(国立精神・神経医療研究センター神経研究所免疫研究部)
• 吉川弘明(金沢大学保健管理センター・神経内科学)
• 渡邊　修(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科神経病学講座神経内科・老年病学・神経内科学・神経免疫学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 50,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

指定対象疾患８疾患、並びに関連のある免疫性神経疾患を対象とし、臨床疫学調査、病態の解明、診断・治療ガイドライン作成、新しい画期的な治療法の開発などを目的とする。

研究方法

上記の目的のため、該当する倫理指針を遵守し、倫理面には十分に配慮して研究を行った。

結果と考察

小児急性散在性脳脊髄炎・MS全国疫学調査により患者数を推計した。視神経脊髄炎（NMO）の病態は広範なアストロサイト障害でありAQP4抗体/補体が介在する細胞障害と二次性脱髄が関連する。また髄膜側から供給される細胞性免疫機構の関与もある。NMO病態にはIL-6が重要でありIL-6レセプター阻害療法が期待される。Baló病はNMOとは異なるAQP4抗体非依存性アストロサイトパチーである。血清Sema4A高値MSは重症でIFN-β治療抵抗性である。正常卵細胞胞体内に卵巣奇形腫と同様のNR2B抗原発現があり、卵巣奇形腫を伴わないNMDAR脳炎の発症に関与する。OX40陽性細胞はHAM病態に関与し、髄液中CXCL10やネオプテリンは疾患活動性の指標となる。新規自己抗体Lrp4抗体陽性MGを報告した。AChR MIR抗体価はMG治療反応性と相関する。またMG患者血清に小胞体ストレス蛋白GRP94に対する自己抗体が存在する。過形成胸腺の胚中心形成にハッサル小体が関与する。GBS発症には分子相同性を示す自己抗原の量より質の方が重要である。ビッカースタッフ型脳幹脳炎でのGQ1b抗体はGQ1bそのものに対する特異性が高い。片側上肢に限局した神経原性筋萎縮症にIVIg有効の患者群が存在する。MMN全国疫学調査より発生率は約100万人に対し0.5-0.7人であると推定された。CIDPの遺伝子発現解析では免疫応答を背景とした脱髄がresponderの主病態である。IL-12はPOEMS症候群における脱髄性ニューロパチーのKey moleculeである。SRP抗体価は治療反応マーカーとして期待される。封入体筋炎において深指屈筋を被検筋に選べば容易に筋原性と診断できる。

結論

小児MS、ADEM、MMNの全国疫学調査により疾患の基本情報が得られた。MS/NMOの特徴、および病態を引き起こすメカニズムが明らかになった。MGの新たな抗体が報告された。GBSやCIDPのより詳細な病態が明らかになった。その他関連疾患の特徴や病態が明らかになった。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201024016B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 免疫性神経疾患に関する調査研究
• 課題番号: H20-難治・一般-016
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 楠 進(近畿大学 医学部（神経内科）)

研究分担者(所属機関)

• 池田修一(信州大学医学部内科学（脳神経内科、リウマチ膠原病内科）・神経内科学)
• 出雲周二(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科附属難治ウイルス病態制御研究センター・神経内科学)
• 大原義朗(金沢医科大学微生物学・神経ウイルス学)
• 荻野美恵子(北里大学医学部神経内科・神経内科学)
• 梶　龍兒(徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部神経情報医学分野（神経内科）)
• 神田　隆(山口大学大学院医学系研究科脳神経病態学・神経内科学)
• 菊地誠志(独立行政法人国立病院機構北海道医療センター)
• 吉良潤一(九州大学大学院医学研究院神経内科学分野・神経内科学)
• 桑原　聡(千葉大学大学院医学研究院・神経内科学)
• 高　昌星(信州大学医学部保健学科・神経内科学、神経免疫学)
• 郡山達男(広島市立広島市民病院神経内科)
• 清水　潤(東京大学医学部附属病院神経内科・神経内科学)
• 清水優子(東京女子医科大学・神経内科・神経内科学)
• 鈴木則宏(慶應義塾大学医学部神経内科・神経内科学)
• 錫村明生(名古屋大学環境医学研究所・神経免疫学)
• 園生雅弘(帝京大学医学部・神経内科学、神経筋電気診断学)
• 祖父江元(名古屋大学大学院医学系研究科脳神経病態制御学・神経内科学)
• 田中正美(国立病院機構宇多野病院・神経内科学)
• 中辻裕司(大阪大学医学系研究科神経内科学)
• 中村龍文(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科感染免疫学講座・神経内科学)
• 西澤正豊(新潟大学脳研究所臨床神経科学部門神経内科学)
• 野村恭一(埼玉医科大学総合医療センター・神経内科学)
• 原　寿郎(九州大学大学院医学研究院成長発達医学分野・小児科学)
• 藤井義敬(名古屋市立大学大学院医学研究科腫瘍・免疫外科学)
• 藤原一男(東北大学大学院医学系研究科多発性硬化症治療学寄付講座)
• 松井　真(金沢医科大学神経内科学)
• 松尾秀徳(国立病院機構長崎川棚医療センター・神経内科学)
• 水澤英洋(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科脳神経病態学)
• 本村政勝(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科病態解析・制御学講座・神経内科学)
• 山村　隆(国立精神・神経医療研究センター神経研究所免疫研究部)
• 吉川弘明(金沢大学保健管理センター・神経内科学)
• 渡邊　修(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科神経病学講座神経内科・老年病学・神経内科学・神経免疫学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

指定対象疾患８疾患、並びに関連のある免疫性神経疾患を対象とし、臨床疫学調査、病態の解明、診断・治療ガイドライン作成、新しい画期的な治療法の開発などを目的とする。

研究方法

上記の目的のため、該当する倫理指針を遵守し、倫理面には十分に配慮して研究を行った。

結果と考察

多発性硬化症(MS)の亜型である視神経脊髄炎(NMO)はアストロサイトの広範な障害を特徴とするアストロサイトパチーであり、抗AQP4抗体自身がアストロサイト傷害を引き起こすことが示された。抗AQP4抗体産生細胞であるplasmablastsを標的とするIL-6受容体阻害療法の可能性が示された。血清Sema4A高値MSは重症例が多くIFNβ治療抵抗性であることや、MAIT細胞、CCR2+CCR5+細胞などがMS病態に影響することも明らかになった。
　重症筋無力症(MG)新規自己抗体として抗Lrp4抗体が見出された。また抗リアノジン受容体抗体陽性例では興奮収縮連関の障害を来すこと、AChR MIR抗体価はMG治療反応性と相関することが示された。MuSK抗体陽性患者は球麻痺クリーゼを発症しやすい傾向があった。
　抗GD1a/GD1b 複合体抗体陽性ギラン・バレー症候群(GBS) は重症化の傾向がある。GM1/GalNAc-GD1a複合体はRanvier絞輪上で複合体を形成し、純粋運動型GBSの標的抗原となっている。Bickerstaff型脳幹脳炎ではフィッシャー症候群(FS)や眼球運動を伴うGBSと比較して、GQ1bにより特異性の高い抗体が見られるなど、GQ1b抗体の微細反応性の違いが臨床症状に反映される。
　慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)の遺伝子発現解析では、免疫応答を背景とした脱髄が、治療に反応の良い例の主病態であることが示された。
多巣性運動ニューロパチー(MMN)全国疫学調査では発生率は約100万人に対し0.5-0.7人であると推定された。クロウ・フカセ症候群（CFS）の新規治療法として自己末梢血幹細胞移植やサリドマイド療法の効果と安全性が検討され、IL-12がPOEMS症候群における脱髄性ニューロパチーのKey moleculeであることが示された。
HAMの全国予備調査で患者数は約3600人と推定され、九州以外の大都市圏での増加が確認された。

結論

全国疫学調査にて小児MS、HAM、MMNなどの患者数が推計された。MS/NMOの特徴、および病態メカニズムが明らかになった。MGの新たな抗体の意義が報告された。GBS/FS、CIDP、CFSの血清学的、電気生理学的な解析が行われた。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024016C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究班の対象８疾患について、病態解明・診断・治療法開発を目的とした研究を行った。特筆すべき成果としては、多発性硬化症（MS）関連疾患である視神経脊髄炎（NMO）の病態がアストロサイトの広範な障害を特徴とするアストロサイトパチーであることが証明され、AQP4抗体が病原性を有することが示されたこと、重症筋無力症（MG）の新規自己抗体である抗Lrp4抗体が発見されたこと、ギラン・バレー症候群（GBS）の標的抗原としてガングリオシド複合体の存在が明らかになったこと、などがある。
• 臨床的観点からの成果: 全国疫学調査では、小児MSおよび急性散在性脳脊髄炎（ADEM）の患者数はADEM約300人、MS約130人と推計された。MMNの発生率は約100万人に対し0.5-0.7人であると推定され、IVIg治療有効率は既報告通りであった。HAM患者数は約3600人と推定され、以前の調査と比較し九州以外の大都市圏での増加が確認された。単クローン抗体を伴う末梢神経炎（クロウ・フカセ症候群）のサリドマイド療法について、当研究班の協力のもと、医師主導型治験を開始した。
• ガイドライン等の開発: MS治療ガイドラインを作成した。また、GBS、Fisher症候群、MG、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（CIDP）などの対象疾患についても、日本神経学会等の関連学会と協力してガイドライン作成委員会を立ち上げ、改訂作業がはじまっている。
• その他行政的観点からの成果: CIDPが新たに特定疾患となり、本班にて認定基準および個人票を作成して、平成21年9月17日の特定疾患対策懇談会にて認められた。HAMが新たに当研究班の対象疾患となった。
• その他のインパクト: H21年10月、兵庫県・淡路島においてNMO国際シンポジウム開催を開催し、国内外の多くの研究者が集い、有意義な意見交換が行われた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 53件
• 原著論文（英文等）: 238件
• その他論文(和文): 162件
• その他論文(英文等): 30件
• 学会発表(国内学会): 842件
• 学会発表(国際学会等): 238件
• その他成果(特許の出願): 13件 ; 「出願」「取得」計13件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 2件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kaida K, Kamakura K, Ogawa G,et al; GD1b-specific antibody induces ataxia in Guillain-Barre syndrome.; Neurology , 71 , 196-201 (2008)
• 原著論文2: Kaida K, Sonoo M, Ogawa G,et al; GM1/GalNAc-GD1a complex: a target for pure motor Guillain-Barre syndrome.; Neurology , 71 , 1683-1690 (2008)
• 原著論文3: Miyamoto K, Nagaosa N, Motoyama M,et al; Upregulation of water channel aquaporin-4 in experimental autoimmune encephalomyelitis.; J Neurol Sci , 276 , 103-107 (2009)
• 原著論文4: Kaida K, Kusunoki S; Antibodies to gangliosides and ganglioside complexes in Guillain-Barre syndrome and Fisher syndrome: Mini-review. ; J Neuroimmunol , 223 , 5-12 (2010)
• 原著論文5: Azakami K, Sato T, Araya N,et al; Severe loss of invariant NKT cells exhibiting anti-HTLV-1 activity in patients with HTLV-1-associated disorders.; Blood , 114 , 3208-3215 (2009)
• 原著論文6: Himeda T, Okuwa T, Muraki Y,et al ; Cytokine/chemokine profile in J774 macrophage cells persistently infected with DA stain of Theiler’s Murine Encephalomyelitis Virus(TMEV). ; J Neurovirol , 16 , 219-229 (2010)
• 原著論文7: Matsui N, Nakane S, Saito F,et al ; Undiminished regulatory T cells in The Thymus of Myasthenia Gravis Patients.; Neurology , 74 , 816-820 (2010)
• 原著論文8: Sano Y, Shimizu F, Abe M,et al; Establishment of a new conditionally immortalized human brain microvascular endothelial cell line retaining an in vivo blood-brain barrier function. ; J Cell Physiol , 225 , 519-528 (2010)
• 原著論文9: Okada K, Matsushita T, Kira J,et al; B-cell activating factor of the TNF family is up-regulated in neuromyelitis optica.; Neurology , 74 , 177-178 (2010)
• 原著論文10: Matsuoka T, Suzuki SO, Iwaki T,et al; Aquaporin-4 astrocytopathy in Balo's disease.; Acta Neuropathol , 120 , 651-660 (2010)
• 原著論文11: Ito S, Mori M, Makino T,et al; “Cloud-like enhancement” is a magnetic resonance imaging abnormality specific to neuromyelitis optica.; Ann Neurol , 66 , 425-428 (2009)
• 原著論文12: Shimizu J, Hatanaka Y, Hasegawa M,et al; IFNβ-1b may severely exacerbate Japanese optic-spinal MS in neuromyelitis optica spectrum.; Neurology , 75 , 1423-1427 (2010)
• 原著論文13: Iijima M, Tomita M, Morozumi S,et al; Single nucleotide polymorphism of TAG-1 influences IVIg responsiveness of Japanese patients with CIDP.; Neurology , 73 , 1348-1352 (2009)
• 原著論文14: Koike H, Atsuta N, Adachi H,et al; Clinicopathological features of acute autonomic and sensory neuropathy.; Brain , 133 , 2881-2896 (2010)
• 原著論文15: Kinoshita M, Nakatsuji Y, Kimura T,et al; Neuromyelitis optica: Passive transfer to rats by human immunoglobulin.; Biochem Biophys Res Commun , 386 , 623-627 (2009)
• 原著論文16: Yanagawa K, Kawachi I, Yokoseki A,et al; Pathologic and immunologic profiles of a limited form of neuromyelitis optica with myelitis.; Neurology , 73 , 1628-1637 (2009)
• 原著論文17: Torisu H, Kira R, Ishizaki Y,et al; Clinical study of childhood acute disseminated encephalomyelitis, multiple sclerosis and acute transverse myelitis in Fukuoka Prefecture, Japan. ; Brain Dev , 32 , 454-462 (2010)
• 原著論文18: Nishiyama S, Ito T, Misu T,et al; A case of NMO seropositive for aquaporin-4-antibody over 10 years before the onset. ; Neurology , 72 , 1960-1961 (2009)
• 原著論文19: Bradl M, Misu T, Takahashi T,et al; Neuromyelitis optica: pathogenicity of patient immunoglobulin in vivo. ; Ann Neurol , 66 , 630-643 (2009)
• 原著論文20: Chihara N, Aranami T, Sato W,et al; Interleukin 6 signaling promotes anti- aquaporin 4 autoantibody production from plasmablasts in neuromyelitis optica. ; Proc Natl Acad Sci USA , 108 , 3701-3706 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201024016Z