神経変性疾患に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201024015A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 神経変性疾患に関する調査研究
• 課題番号: H20-難治・一般-015
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 中野 今治(自治医科大学 医学部 内科学講座 神経内科学部門)

研究分担者(所属機関)

• 近藤　智善(公立大学法人和歌山県立医科大学　神経内科)
• 祖父江　元(名古屋大学大学院医学系研究科　神経内科学)
• 戸田　達史(神戸大学大学院医学研究科　神経内科学)
• 長谷川　一子(独立行政法人国立病院機構　相模原病院　神経内科)
• 水澤　英洋(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科　脳神経病態学)
• 饗場　郁子(独立行政法人国立病院機構　東名古屋病院　神経内科)
• 青木　正志(東北大学病院　神経内科)
• 阿部　康二(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科　脳神経内科学)
• 内野　誠(熊本大学大学院生命科学研究部　神経内科学分野)
• 岡本　幸市(群馬大学大学院医学系研究科　脳神経内科学)
• 郭　伸(東京大学大学院医学系研究科　神経内科学)
• 梶　龍兒(徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部　臨床神経科学分野)
• 桑原　聡(千葉大学大学院医学研究院　神経内科学)
• 小久保　康昌(三重大学大学院医学系研究科　神経病態内科学講座)
• 斎藤　加代子(東京女子医科大学附属遺伝子医療センター)
• 佐々木　秀直(北海道大学大学院医学研究科　神経内科学分野)
• 園生　雅弘(帝京大学医学部　神経内科)
• 高橋　均(新潟大学脳研究所　病態神経科学部門　病理学分野)
• 高橋　良輔(京都大学大学院医学研究科　臨床神経学（神経内科）)
• 中川　正法(京都府立医科大学大学院医学研究科　神経内科学)
• 中島　健二(鳥取大学医学部医学科脳神経医科学講座　脳神経内科学分野)
• 野元　正弘(愛媛大学大学院医学系研究科　病態治療内科学)
• 服部　信孝(順天堂大学医学部　神経学講座)
• 藤本　健一(自治医科大学医学部　内科学講座　神経内科学部門)
• 村田　美穂(独立行政法人国立精神・神経医療研究センター病院　神経内科診療部)
• 村山　繁雄(独立行政法人東京都健康長寿医療センター研究所　老年病理学研究チーム・神経病理学（高齢者ブレインバンク）)
• 山本　光利(香川県立中央病院　神経内科)
• 吉田　眞理(愛知医科大学加齢医科学研究所　神経病理部門)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 61,500,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ALS、SMA、SBMA、原発性側索硬化症、PD、PSP、CBD、ハンチントン病HD、有棘赤血球舞踏病および脊髄空洞症において、病態解明と治療法の開発、診断・認定基準および個票の改訂と策定、疫学調査、対症療法・介護法の改善開発を目指す．

研究方法

1.プロジェクト研究
・ 認定基準、診断基準の見直し、新規特定疾患での認定基準と個票の作成を目指した．
・ ALS多施設共同前向きコホート(JaCALS)を継続し臨床・遺伝子情報の集積を継続した．
・ UHDRS邦訳版の信頼性検定を多施設共同で行った．
・一部疾患の疫学調査を疫学班と共同で実施した．
2.個別研究：班員は、専門領域の個別課題を遂行するとともにプロジェクト研究に参画した．

結果と考察

1.プロジェクト研究
・ JaCALSにはALS463例、対照181例が登録されて多数例の試料が集積されており、他の複数プロジェクトにも試料を提供した．ALSの進行関連因子や病態の解明につながることが期待される．
・ 抗PD薬によるPD患者の姿勢異常についての疫学調査の結果、この姿勢異常は患者の約2%に見られることが判明した．被疑薬の大多数はドパミンアゴニストであり、注意喚起が望まれる．
・ 患者・家族向けに「CBDマニュアル」を作成し配布した．介護者からの配布ニーズが高く、介護に活用されていることが伺える．
・ UHDRS日本語版の信頼性検定を複数施設の協力のもとで実施し、十分な信頼性を得た．これにより、HD治療薬に対する治験準備が整った．
・ 有棘赤血球舞踏病の総合的診断システムを初めて構築した．
・ 脊髄空洞症の疫学2次調査の結果、症候性77 %、無症候性23 %であり、空洞は延髄が7 %、脊髄が93 %であった．キアリI型合併が48 %、II型が8 %、特発性が16 %であった．
2.個別研究：多くの成果が得られた．常染色体性劣性遺伝性ALSの新規原因遺伝子としてOPTNを同定した．病態解明が期待される．ALSの前角細胞ではAMPA受容体GluR2の編集異常が認められ、ADAR2活性が発症前から低下していることが示された．ALSの基本的病態に迫る所見と思われる．PDの感受性遺伝子SNCAの特定のSNPに結合する転写因子を同定し、発症機序が推測された．

結論

プロジェクト研究と個別研究を推進し、目標到達を目指した．

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201024015B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 神経変性疾患に関する調査研究
• 課題番号: H20-難治・一般-015
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 中野 今治(自治医科大学 医学部 内科学講座 神経内科学部門)

研究分担者(所属機関)

• 近藤　智善(公立大学法人和歌山県立医科大学　神経内科)
• 祖父江　元(名古屋大学大学院医学系研究科　神経内科学)
• 戸田　達史(神戸大学大学院医学研究科　神経内科学)
• 長谷川　一子(独立行政法人国立病院機構　相模原病院　神経内科)
• 水澤　英洋(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科　脳神経病態学)
• 久野　貞子(独立行政法人国立精神・神経医療研究センター病院　)
• 饗場　郁子(独立行政法人国立病院機構　東名古屋病院　神経内科)
• 青木　正志(東北大学病院　神経内科)
• 阿部　康二(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科　脳神経内科学)
• 内野　誠(熊本大学大学院生命科学研究部　神経内科学分野)
• 岡本　幸市(群馬大学大学院医学系研究科　脳神経内科学)
• 郭　伸(東京大学大学院医学系研究科　神経内科学)
• 梶　龍兒(徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部　臨床神経科学分野)
• 桑原　聡(千葉大学大学院医学研究院　神経内科学)
• 小久保　康昌(三重大学大学院医学系研究科　神経病態内科学講座)
• 斎藤　加代子(東京女子医科大学附属遺伝子医療センター)
• 佐々木　秀直(北海道大学大学院医学研究科　神経内科学分野)
• 園生　雅弘(帝京大学医学部　神経内科)
• 高橋　均(新潟大学脳研究所　病態神経科学部門　病理学分野)
• 高橋　良輔(京都大学大学院医学研究科　臨床神経学（神経内科）)
• 中川　正法(京都府立医科大学大学院医学研究科　神経内科学)
• 中島　健二(鳥取大学医学部医学科脳神経医科学講座　脳神経内科学分野)
• 野元　正弘(愛媛大学大学院医学系研究科　病態治療内科学)
• 服部　信孝(順天堂大学医学部　神経学講座)
• 藤本　健一(自治医科大学医学部　内科学講座　神経内科学部門)
• 村田　美穂(独立行政法人国立精神・神経医療研究センター病院　神経内科診療部)
• 村山　繁雄(独立行政法人東京都健康長寿医療センター研究所　老年病理学研究チーム・神経病理学(高齢者ブレインバンク）)
• 山本　光利(香川県立中央病院　神経内科)
• 吉田　眞理(愛知医科大学加齢医科学研究所　神経病理部門)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ALS、SMA、PLS、SBMA、PD、PSP、CBD、HD、有棘赤血球舞踏病(ChAc)、脊髄空洞症(SM)の診断法確立、疫学調査、生体試料収集体制の構築、病態解明、治療法開発および医療施策に貢献し、看護・介護の質の向上を目的とした．

研究方法

1．プロジェクト研究：認定・診断基準の見直しと新規特定疾患での認定基準と個票の作成を目指した．ALSで多施設共同前向きコホートを継続し、個票を用いた疫学調査を行った．日本人PDでのGWAS、白人PD集団での連鎖解析結果と比較した．疫学調査を行った．UHDRS邦訳版の信頼性検定を行った．生体試料の収集の方策を探った．個票入力用フォーマットの改善を目指した．2．個別研究：班員の専門手法を用いた．

結果と考察

１．プロジェクト研究：錐体路症候のない例も含めたALSの認定基準案を厚労省に申請した．より良い医療行政が期待される．ALS前向き試料収集を継続した．本症の病態・進行との関連因子の解明が期待される．ALS個票調査によりNIPPV使用者の増加が判明した．新規特定疾患SMA／SBMAの認定基準と個票を策定した．小児発症SMAの医療環境の改善が予想される．日本人と白人PDのリスク遺伝子座を、人種差の有るものと無いものをそれぞれ複数同定した．PDの病態機序の解明に迫ることが期待される．PSPとCBDの「診療マニュアル」を作成した．患者・介護者からのニーズが高い．UHDRS邦訳版で十分な信頼性が得られ、治験の準備が整った意義は大きい．ChAcとSMの診断基準の改訂を行った．SMの疫学調査で本邦推計患者数は2,475名であり、前回と大差なかった．生体試料収集の試料保存と解析は基盤研と連携することに決した．経年的実施により有望なbiomarkerの検出が期待できる．個票入力用フォーマットに死亡日を記入することになり、個票の疫学的価値が高まると思われる．2．個別研究：OPTN変異を劣性遺伝性ALSの原因遺伝子として同定した．ALS運動ニューロンでのAMPA受容体の異常とADAR2活性の低下が示された．PD遺伝子治療臨床研究の第1相臨床研究が無事終了した．新規治療としての発展が期待される．

結論

当班対象の疾患について研究を行い、原因、病態に迫る研究成果を出し、また、医療行政に資するアウトカムも発信した．

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024015C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本邦で見出された運動ニューロン疾患と考えられるHMSN-Pの原因遺伝子TFGが本邦で同定された．ALS脳脊髄液のmiRNA array解析を行った結果、ALS脳脊髄液で、ALSの診断に有望なmiRNAが同定された．ゴーシェ病遺伝子変異ヘテロがPDと強い関連を示した 。新しいPD感受性遺伝子座を同定し、SNCAとLRRK2領域にPDとの強い関連を検出した。PDリスク遺伝子座白で人種に共通したPARK16、SNCA、LRRK2、人種差を示すBST1とMAPTを見出した.
• 臨床的観点からの成果: ALSでは軸索興奮性の高さが運動ニューロン障害をもたらすと考えられ、この興奮性を抑制するメキシレチンを用いて臨床治験が開始された．芳香族アミノ酸脱炭酸酵素 (AADC)欠損症児に対してアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを用いた遺伝子治療臨床研究を国立台湾大学と共同で実施し、良好な成果を収めた．当班でバリデーションをしたUHDRS邦訳版を用いて，テトラベナジンによるハンチントン病の治験が行われ、保険収載された．
• ガイドライン等の開発: 日本神経学会の次のガイドライン作成に当班の班員が多数貢献した．「神経疾患の遺伝子診断ガイドライン(2009)」では戸田達史班員が副委員長を務め、5班員が委員を務めている．変性班担当疾患の中で具体的に取り上げられているのはハンチントン病のみであるが、SMA、SBMA、有棘赤血球舞踏病も対象になると思われる．中野今治を委員長として「ALS診療ガイドライン」改訂が行われ、2013年中に上梓の予定である．
• その他行政的観点からの成果: 特定疾患に新規指定されたSMAとSBMAの認定基準と臨床調査個人票を策定した．錐体路症候の存在を必須としないALSの認定基準を厚労省に申請した．進行期ALSに於ける意思伝達障害を予測させる因子は、呼吸器装着、経管栄養、眼球運動障害出現、四肢完全麻痺にいたる期間の短さであることが示された． PSPマニュアル第3版、CBDマニュアルを作成・配布した．ハンチントン病マニュアルを印刷中である．
• その他のインパクト: 劣性遺伝性ALS例をターゲットとし、JaCALSに変性班班員施設で集積された家系も加えて解析した結果、OPTN変異がこのALSの原因遺伝子として同定され、マスコミにも採り上げられて大きな注目を集めた．; 厚労省と文科省との共同研究事業「疾患特異的iPS細胞を活用した難病研究」の2つの拠点機関に於いて、神経変性班の対象疾患が多数取り上げられ、メディアでも報告された．

発表件数

• 原著論文（和文）: 112件
• 原著論文（英文等）: 552件
• その他論文(和文): 562件
• その他論文(英文等): 86件
• 学会発表(国内学会): 999件 ; 実際件数（1328件）
• 学会発表(国際学会等): 236件
• その他成果(特許の出願): 1件 ; 「出願」「取得」計2件
• その他成果(特許の取得): 1件 ; 桑原聡：特願2008-239303号「多発性硬化症またはNMOの検査マーカーの測定方法」 戸田達史：特願2010－112507号 「パーキンソン病発症リスクマーカー」
• その他成果(施策への反映): 1件 ; 個票の経年的解析は、疾患の経過と予後を知る上で行政施策上も重要である．昨年度、厚労省、科学院、当班とで話し合い、個票の転帰欄に死亡時期を記載することに決した．予後把握に大きく資するものと思われる．
• その他成果(普及・啓発活動): 243件 ; PSPマニュアルとCBDマニュアルを作成して患者と介護者に配布した．多数の班員が、変性班担当の各種疾患に関して患者会や保健所など行政が共催・主催する会合にて講演し、難病相談に応じて啓発活動を行った．

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Suzuki K, Katsuno M,...,Sobue G,etal.; CAG repeat size correlates to electrophysiological motor and sensory phenotypes in SBMA. ; Brain , 131 (1) , 229-239 (2008)
• 原著論文2: Mizuta I,Tunoda T,...,Toda T,etal.; Calbindin 1, fibroblast growth factor 20, and a-synuclein in Parkinson’s disease.; Hum Genet , 124 (1) , 89-94 (2008)
• 原著論文3: Yokoseki A,...,Okamoto K,Takahashi H,etal.; TDP-43 mutation in familial amyotrophic lateral sclerosis; Ann Neurol , 63 (4) , 538-542 (2008)
• 原著論文4: Iwata NK, Aoki S, ... ,Kwak S,etal.; Evaluation of corticospinal tracts in ALS with diffusion tensor MRI and brainstem stimulation.; Neurology , 70 (7) , 528-532 (2008)
• 原著論文5: Banno H, Katsuno M,...,Sobue G,etal.; Phase 2 trial of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy.; Ann Neurol , 65 (2) , 119-120 (2008)
• 原著論文6: Sengoku R, Saito Y,..., Murayama s,etal.; The incidence and extent of Lewy- body related alpha- synucleinopathy in human aging olfactory bulb.; J Neuropath Exp Neurol , 67 (11) , 1072-1083 (2008)
• 原著論文7: Ikemura M, Saito Y, ...,Murayama s,etal.; Lewy body pathology involves cutaneous nerves.; J Neuropath Exp Neurol , 67 (10) , 945-953 (2008)
• 原著論文8: Mitsui J, Mizuta I, ..., Toda T,etal.; Mutations for Gaucher disease confer a high susceptibility to Parkinson disease. ; Arch Neurol , 66 (5) , 571-576 (2009)
• 原著論文9: Satake W, Nakabayashi Y, ..., Toda T,etal.; Genome-wide association study identifies common variants at four loci as genetic risk factors for Parkinson's disease.; Nature Genet , 41 (12) , 1303-1307 (2009)
• 原著論文10: Sasaki S, Aoki M, ..., etal.; Mitochondrial alterations in transgenic mice with an H46R mutant SOD1 gene; J Neuropathol Exp Neurol , 68 (4) , 365-373 (2009)
• 原著論文11: Bae JS, Sawai S, ..., Kuwabara S,etal.; Differences in excitability properties of FDI and ADM motor axons; Muscle Nerve , 39 (3) , 350-354 (2009)
• 原著論文12: Satake W,Nakabayashi Y,...,Nakashima K,etal.; Genome-wide association study identifies common variants at four loci as genetic risk factors for Parkinson’s disease; Nature Genetics , 41 (12) , 1303-1307 (2009)
• 原著論文13: Katsuno M,BannoH,...,Sobue G, etal.; Efficacy and safety of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (JASMITT study): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. ; Lancet Neurol , 9 (9) , 875-884 (2010)
• 原著論文14: Katsuno M, Adachi H,...,Sobue G,etal.; Disrupted transforming growth factor-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy. ; J Neurosci , 30 (16) , 5702-5712 (2010)
• 原著論文15: Tan EK, Kwok HH,...,Toda T,etal.; Analysis of GWAS-linked loci in Parkinson disease reaffirms PARK16 as a susceptibility locus.; Neurology , 75 (6) , 508-512 (2010)
• 原著論文16: Aizawa H, Sawada J, ..., Kwak S,etal.; TDP-43 pathology in sporadic ALS occurs in motor neurons lacking RNA editing enzyme ADAR2; Acta Neuropathol , 120 (1) , 75-84 (2010)
• 原著論文17: Matsui H, Ito H, ..., Takahashi R,etal.; Proteasome inhibition in medaka brain induces the features of Parkinson disease.; J Neurochem , 115 (1) , 178-187 (2010)
• 原著論文18: Hideyama T, ..., Takahashi R, Kwak S,etal.; Induced loss of ADAR2 engenders slow death of motor neurons from Q/R site-unedited GluR2. ; J Neurosci , 30 (36) , 11917-11925 (2010)
• 原著論文19: Matsui H, Ito H, ..., Takahashi R ,etal.; Ammonium chloride and tunicamycin are novel toxins for dopaminergic neurons and induced Parkinson’s disease-like phenotypes in medaka fish. ; J Neurochem , 115 (5) , 1150-1160 (2010)
• 原著論文20: Tani M, Hayakawa H, ..., Mochizuki H ,etal.; Ectopic expression of α-synuclein affects the migration of neural stem cells in mouse subventricular zone.; J Neurochem , 115 (4) , 854-863 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2015-05-21

収支報告書

• 文献番号: 201024015Z