アミロイドーシスに関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201024012A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: アミロイドーシスに関する調査研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-難治・一般-012
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 山田 正仁(金沢大学 医薬保健研究域医学系)

研究分担者(所属機関)

• 池田　修一(信州大学　医学部内科学（脳神経内科、リウマチ・膠原病内科）)
• 樋口　京一(信州大学　大学院医学系研究科加齢生物学分野)
• 玉岡　晃(筑波大学　大学院人間総合科学研究科疾患制御医学専攻神経病態医学分野)
• 高市　憲明(虎の門病院　腎センター)
• 山田　俊幸(自治医科大学　臨床検査医学)
• 内木　宏延(福井大学　医学部医学科病因病態医学講座分子病理学領域)
• 今井　裕一(愛知医科大学　医学部内科学講座腎臓・リウマチ膠原病内科)
• 島崎　千尋(社会保険京都病院　血液内科)
• 吉崎　和幸(大阪大学　先端科学イノベーションセンター)
• 東海林幹夫(弘前大学　大学院医学研究科附属脳神経血管病態研究施設脳神経内科学講座)
• 麻奥　英毅(広島赤十字・原爆病院　検査部)
• 奥田　恭章(道後温泉病院　リウマチセンター)
• 安東由喜雄(熊本大学　大学院生命科学研究部病態情報解析学分野)
• 中里　雅光(宮崎大学　医学部内科学講座神経呼吸内分泌代謝学分野)
• 工藤　幸司(東北大学　未来医工学治療開発センター・前臨床応用部門)
• 水澤　英洋(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科脳神経病態学分野)
• 星井　嘉信(山口大学　大学院医学系研究科情報解析医学系病理形態学分野)
• 西　慎一(神戸大学　大学院医学研究科腎臓内科 腎・血液浄化センター )
• 畑　裕之(熊本大学　医学部附属病院血液内科)
• 松井　高峯(帯広畜産大学　基礎獣医学研究部門)
• 岩坪　威(東京大学　大学院医学系研究科神経病理)
• 小池　春樹(名古屋大学　医学部附属病院神経内科)
• 小野賢二郎(金沢大学　附属病院神経内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 50,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

病型毎の戦略及び全病型に共通する基盤的研究により、本症の治療プロトコールを確立し、新規診断治療法を開発し、同時に、一般医向けの最新の診療ガイドラインを作成する。

研究方法

１）ALアミロイドーシス：診断治療法の最適化、新規治療プロトコールによる臨床試験を行った。
２）AAアミロイドーシス：IL-6受容体抗体臨床試験を推進した。
３）家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）：非集積地孤発例および肝移植の効果を検討した。
４）透析アミロイドーシス：長期透析における本症合併因子解析、診断基準作成を行った。
５）脳アミロイドーシス：アミロイドβ蛋白（Aβ）産生・凝集機構解析、制御法開発を行った。
６）老人性全身性アミロイドーシス（SSA）：高齢者剖検例における有病率等を検討した。
７）全病型に共通する基盤的研究及びその他のアミロイドーシス：アミロイドイメージング、アミロイドによる本症の伝播現象を検討し、診療ガイドライン作成した。

結果と考察

１）ALアミロイドーシス：ボルテゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン併用新規治療プロトコールによる全国多施設臨床試験、その他の治療オプション開発等を推進した。
２）AAアミロイドーシス：IL-6受容体抗体による世界初のAA全国多施設臨床試験が進行した。
３）FAP：非集積地孤発例の特徴、肝移植例におけるアミロイド沈着の退縮を明らかにした。
４）透析アミロイドーシス：長期透析におけるアミロイド沈着関連因子を解析し、作成した世界初の本症診断基準の妥当性を検証した。
５）脳アミロイドーシス：アポリポ蛋白Eアイソフォーム特異的Aβ凝集促進効果、アルツハイマー病患者脳脊髄液におけるAβオリゴマー形成促進環境およびAβオリゴマーの増加等を報告した。
６）SSA：わが国の高齢者における有病率、本症の肺病変を明らかにした。
７）全病型に共通する基盤的研究及びその他のアミロイドーシス：アミロイドイメージングの臨床応用が進んだ。マウス及びウシアミロイドーシスを用いた伝播現象の解析が進行し、アミロイドーシスの伝播についての国際シンポジウムを開催した。「アミロドーシス診療ガイドライン2010」を完成し公表した。

結論

新規治療プロトコール策定と臨床試験の実施、新規診断法・予防治療法開発研究、ガイドライン作成等に成果をあげた。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201024012B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: アミロイドーシスに関する調査研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-難治・一般-012
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 山田 正仁(金沢大学 医薬保健研究域医学系)

研究分担者(所属機関)

• 池田　修一(信州大学　医学部内科学（脳神経内科、リウマチ・膠原病内科）)
• 樋口　京一(信州大学　大学院医学系研究科加齢適応医科学系加齢生物学分野)
• 玉岡　　晃(筑波大学　大学院人間総合科学研究科疾患制御医学専攻)
• 高市　憲明(虎の門病院　腎センター)
• 前田秀一郎(山梨大学　大学院医学工学総合研究部生化学講座第一教室)
• 山田　俊幸(自治医科大学　臨床検査医学)
• 内木　宏延(福井大学　医学部医学科病因病態医学講座分子病理学領域)
• 今井　裕一(愛知医科大学　内科学講座（腎臓・リウマチ膠原病内科）)
• 島崎　千尋(社会保険京都病院)
• 吉崎　和幸(大阪大学　先端科学イノベーションセンター)
• 東海林幹夫(弘前大学　大学院医学研究科附属脳神経血管病態研究施設 脳神経内科学講座 )
• 麻奥　英毅(広島赤十字・原爆病院　検査部)
• 河野　道生(山口大学　大学院医学系研究科細胞シグナル解析学分野)
• 奥田　恭章(道後温泉病院　リウマチセンター)
• 安東由喜雄(熊本大学　大学院生命科学研究部病態情報解析学分野)
• 中里　雅光(宮崎大学　医学部内科学講座神経呼吸内分泌代謝学分野)
• 工藤　幸司(東北大学　未来医工学治療開発センター 前臨床応用部門)
• 水澤　英洋(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科脳神経病態学（神経内科学）)
• 星井　嘉信(山口大学　大学院医学系研究科情報解析医学系病理形態学分野)
• 西　　慎一(神戸大学　大学院医学系研究科腎臓内科 腎・血液浄化センター )
• 畑　　裕之(熊本大学　医学部附属病院血液内科)
• 松井　高峯(帯広畜産大学　基礎獣医学)
• 岩坪　　威(東京大学　大学院医学系研究科神経病理学分野)
• 小池　春樹(名古屋大学　医学部附属病院神経内科)
• 小野賢二郎(金沢大学　附属病院神経内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

臨床病態解明、治療プロトコール確立、新規診断・予防・治療法開発、診療ガイドライン作成等を目的とした。

研究方法

病型毎 [①AL、 ②AA、③家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）、 ④透析、⑤脳（アルツハイマー病（AD）、脳アミロイドアンギオパチー）、⑥老人性全身性アミロイドーシス（SAA）]の研究および全病型に共通する基盤的研究を行った。

結果と考察

１） ALアミロイドーシス：線溶異常の病態解明と診断的有用性、自家造血幹細胞移植併用高用量化学療法の有効性、ボルテゾミブを用いた新規治療法臨床試験、血液濾過透析療法を報告した。
２）AAアミロイドーシス： SAA及びAA蛋白の組織内動態を解明し、IL-6受容体抗体トシリズマブによるAAアミロイドーシスに対する世界初の全国多施設臨床試験を推進した。
３）FAP：肝移植治療の有用性と問題点を解明した。肝移植によらない治療としてトランスサイレチン（TTR）のmisfoldingを抑制する低分子化合物、遺伝子治療等の開発を行い、TTR四量体安定化薬ジフルニサルの臨床試験で神経症状進展の抑制を認めた。
４）透析アミロイドーシス：本症のβ2-ミクログロブリン（β2-m）沈着における多数の生体分子の相互作用を解明し、本症の診断基準を世界で初めて作成し有用性を検証した。
５）脳アミロイドーシス：アポリポ蛋白EのAβ不溶化促進作用、Aβオリゴマーの構造―毒性相関、AD患者が有するAβ凝集促進環境等を解明し、ポリフェノール類によるin vitro及びin vivoのAβ凝集抑制効果等を報告した。
６）SSA：加齢と共に高頻度に手根管にTTR沈着がみられ手根管症候群を呈することなどを示した。
７）全病型に共通する基盤的研究及びガイドライン作成：モデル動物を用いアミロイド線維による伝播現象がアミロイドーシス発症に果たす役割を明らかにした。プローブ化合物BF-227を用いアミロイドーシス患者及び健常者を対象にアミロイドイメージングの探索的臨床研究を行った。2つの国際シンポジウムを開催した。一般医師向けの本症診療指針として『アミロイドーシス診療ガイドライン2010』を作成し配布及びホームページ上に公開した。

結論

新規治療プロトコールによる臨床試験の実施、新規診断法・予防治療法開発、ガイドライン作成等に成果をあげた。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024012C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ApoA-IIアミロイドーシスの治療薬開発の論文発表（Sawashita et al. PNAS 2015）、アミロイドβ蛋白（Aβ）に対する外来性のタンパク凝集体のcross-seeding効果の論文発表（Ono, Yamada, et al. BBA 2014）、β2ミクログロブリンアミロイドーシスの細胞毒性メカニズムの解明、透析アミロイドーシスのモデルマウス作成、近赤外線を用いて検出可能なアミロイド結合プローブの開発などの成果を得た。
• 臨床的観点からの成果: ALアミロイドーシスに対するボルテゾミブの臨床試験、関節リウマチに合併するAAアミロイドーシスに対するトシリズマブの臨床試験、ALアミロイドーシスに対するメルファラン大量療法における安全な自家末梢血幹細胞移植法の確立、TTRアミロイドーシス（家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP））に対するタファミジスやジフルニサルの効果、非集積地における高齢発症FAPの鑑別診断などで成果を得て、臨床に貢献した。
• ガイドライン等の開発: 『アミロイドーシス診療ガイドライン2010』（平成22年12月20日発刊、ホームページ上に公開）は広く臨床現場で利用され、本症を専門としない医師の診療レベル向上に貢献している。本ガイドラインに関連して、FAPのガイドラインが日本神経学会ホームページ上に呈示された。
• その他行政的観点からの成果: 本研究班における成果に基づき、熊本大学及び信州大学においてアミロイドーシス診断支援事業を推進した。
• その他のインパクト: 第２回日本アミロイドーシス研究会を東京で開催した（2014年8月22日）。本研究班の研究者によるアミロイドーシス研究関連の記事が信濃毎日新聞、熊本日日新聞等に掲載された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 32件
• 原著論文（英文等）: 377件
• その他論文(和文): 532件
• その他論文(英文等): 69件
• 学会発表(国内学会): 580件
• 学会発表(国際学会等): 210件
• その他成果(特許の出願): 4件
• その他成果(特許の取得): 2件
• その他成果(施策への反映): 4件 ; 診療ガイドライン作成、アミロイドーシス診断構築事業の立ち上げ
• その他成果(普及・啓発活動): 29件 ; http://amyloid.umin.jp、http://www.nanbyou.or.jp/entry/45、診療ガイドライン作成、国際シンポジウム開催（H21.1.28、H22.1.27）

特許

• 特許の名称: アミロイド線維形成抑制剤およびその利用
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2009-042102 ; 発明者名: 安東由喜雄、城野博史、植田光晴、三隅洋平 ; 権利者名: 国立大学法人 熊本大学 ; 出願年月日: 20090225 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: アルツハイマー病の検査法、アルツハイマー病に対して治療効果を有する物質のスクリーニング方法およびアルツハイマー病の検査キット
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2010-48003 ; 発明者名: 東海林幹夫、渡辺公法 ; 権利者名: 国立大学法人 弘前大学、国立大学法人 北海道大学 ; 出願年月日: 20100304 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: アルツハイマー病の予防および/または治験用ワクチン組成物
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2011-262159 ; 発明者名: 東海林幹夫、瓦林 毅、寺川輝彦、長谷川久和、石本政男、鳴海成 ; 権利者名: 国立大学法人 弘前大学、北興化学株式会社、独立法人農業・食品産業技術総合研究機構、国立大学法人 北海道大学 ; 出願年月日: 20111130 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 抗トランスサイレチンヒト化抗体
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2014-014911 ; 発明者名: 安東由喜雄、城野博史、蘇 宇、細井亜樹彦、鳥飼正治、竹尾智予、上野真代、樋口浩文、副島見事、中島敏博. ; 権利者名: 国立大学法人 熊本大学 ; 出願年月日: 20140129 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: アルツハイマー病の検査方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特許第4568840号 ; 発明者名: 山田正仁、小野賢二郎、内木宏延 ; 権利者名: 国立大学法人 金沢大学、国立大学法人福井大学 ; 出願年月日: 20041228 ; 取得年月日: 20100820 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: パーキンソン病モデルトランスジェニックマウス
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特許第4174212号 ; 発明者名: 東海林幹夫、池田将樹、山田修一 ; 権利者名: 東海林幹夫、池田将樹、山田修一 ; 出願年月日: 20020108 ; 取得年月日: 20080822 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Zhang B, Une Y, Fu X, et al.; Fecal translation of AA amyloidosis in the cheetah contributions to high incidence of disease.; Proc Nat Acad Sci USA , 105 (20) , 7263-7268 (2008); doi:10.1073/pnas.0800367105.
• 原著論文2: Sawashita J, Zhang B, Hasegawa K,et al.; C-terminal sequence of amyloid-resistant type F apolipoprotein A-II inhibits amyloid fibril formation of apolipoprotein A-II in mice.; Proc Natl Acad Sci USA , 112 (8) , E836-E845 (2015); doi: 10.1073/pnas.1416363112.
• 原著論文3: Song SN, Tomosugi N, Kawabata H, et al.; Down-regulation of hepcidin resulting from long-term treatment with an anti-IL-6 receptor antibody (Tocilizumab) improves anemia of inflammation in multicentric Castleman’s disease.; Blood , 116 (18) , 3627-3634 (2010); doi: 10.1182/blood-2010-03-271791.
• 原著論文4: Tokuda T, Qureshi MM, Ardah MT, et al.; Detection of elevated levels of α-synuclein oligomers in CSF from patients with Parkinson disease.; Neurology , 75 (20) , 1766-1788 (2010); doi: 10.1212/WNL.0b013e3181fd613b.
• 原著論文5: Qian J, Yan J, Ge F, et al. ; Mouse senile amyloid fibrils deposited in skeletal muscle exhibit amyloidosis-enhancing activity. ; PLoS Pathogens , 6 (5) , 1-8 (2010); doi: 10.1371/journal.ppat.1000914.
• 原著論文6: Ueda M, Misumi Y, Mizuguchi M, et al.; SELDI-TOF Mass Spectrometry Evaluation of Variant Transthyretins for Diagnosis and Pathogenesis of Familial Amyloidotic Polyneuropathy.; Clin Chem , 55 (6) , 1223-1227 (2009); doi: 10.1373/clinchem.2008.118505.
• 原著論文7: Kawaji T, Ando Y, Hara R, et al.; Novel therapy for transthyretin-related ocular amyloidosis: a pilot study of retinal laser photocoagulation.; Ophthalmology , 117 (3) , 552-555 (2010); doi: 10.1016/j.ophtha.2009.07.042.
• 原著論文8: Koike H, Sobue G. ; What is the prototype of familial amyloid polyneuropathy?; J Neurol Neurosurg Psychiatry , 85 (7) , 713- (2014); doi: 10.1136/jnnp-2013-306241.
• 原著論文9: Koike H, Kiuchi T, Iijima M, et al.; Systemic but asymptomatic transthyretin amyloidosis 8 years after domino liver transplantation. ; J Neurol Neurosurg Psychiatry , 83 (11) , 1287-1290 (2011); doi: 10.1136/jnnp.2010.218958.
• 原著論文10: Koike H, Tanaka F, Hashimoto R, et al.; Natural history of transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy: analysis of late-onset cases from non-endemic areas. ; J Neurol Neurosurg Psychiatry , 83 (2) , 152-158 (2012); doi: 10.1136/jnnp-2011-301299.
• 原著論文11: Nishikawa T, Hagihara K, Isobe T, et al.; Transcriptional complex formation of c-Fos, STAT3, and hepatocyteNF-1α is essential for cytokine-driven c-reactive protein gene expression.; J Immunol , 180 (5) , 3402-3501 (2008)
• 原著論文12: Araki W, Minegishi S, Motoki K, et al.; Disease-associated mutations of TDP-43 promote turnover of the protein through the proteasomal pathway. ; Mol Neurobiol , 20 (3) , 1049-1058 (2014); doi: 10.1007/s12035-014-8644-6
• 原著論文13: Ono K, Takasaki J, Ikeda T, et al.; Familial parkinson disease mutations influence α-synuclein assembly.; Neurobiol Dis , 43 (3) , 715-724 (2011); doi: 10.1016/j.nbd.2011.05.025.
• 原著論文14: Hirohata M, Ono K, Takasaki JI, et al.; Anti-amyloidogenic effects of soybean isoflavones in vitro: fluorescence spectroscopy demonstrating direct binding to Aβ monomers, oligomers and fibrils. ; Biochim Biophys Acta (Molecular Basis of Disease) , 1822 (8) , 1316-1324 (2012); doi: 10.1016/j.bbadis.2012.05.006.
• 原著論文15: Ono K, Takahashi R, Ikeda T, et al.; Exogenous amyloidogenic proteins function as seeds in amyloid β-protein aggrega tion. ; Biochim Biophys Acta (Mol Basis Dis) , 1842 (4) , 646-653 (2014); doi: 10.1016/j.bbadis.2014.01.002.
• 原著論文16: Abroun S, Otsuyama K, Shamsasenjan K, et al.; Galectin-1 supports the survival of CD45RA(-) primary myeloma cells in vitro.; Brit J Haematol , 142 (5) , 754-765 (2008); doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07252.x.
• 原著論文17: Katoh N, Matsuda M, Tsuchiya-Suzuki A, et al.; Regression of gastroduodenal amyloid deposition in systemic AL amyloidosis after intensive chemotherapies. ; Brit J Haematol , 153 (4) , 535-538 (2011); doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08503.x.
• 原著論文18: Ono K, Mochizuki H, Ikeda T, et al.; Effect of melatonin on α-synuclein self-assembly and cytotoxicity. ; Neurobiol Aging , 33 (9) , 2172-2185 (2012); doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.10.015.
• 原著論文19: Wang Y, Sawashita J, Qian J, et al.; ApoA-I deficiency in mice is associated with redistribution of apoA-II and aggravated AApoAII amyloidosis. ; J Lipid Res , 52 (8) , 1461-1470 (2011); doi: 10.1194/jlr.M013235.
• 原著論文20: Morinaga A, Ono K, Takasaki J, et al.; Effects of sex hormones on Alzheimer Disease-associated β-amyloid oligomer formation in vitro. ; Exp Neurol , 228 (2) , 298-302 (2011); doi: 10.1016/j.expneurol.2011.01.011.

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2015-06-10

収支報告書

• 文献番号: 201024012Z