副腎ホルモン産生異常に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201024009A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 副腎ホルモン産生異常に関する調査研究
• 課題番号: H20-難治・一般-009
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 梶野 浩樹(旭川医科大学 医学部 小児科)

研究分担者(所属機関)

• 諸橋　憲一郎(九州大学大学院医学研究院　分子生命科学機能高分子設計学)
• 宮本　薫(福井大学　医学部　分子生体情報)
• 柳瀬　敏彦(福岡大学　医学部　内分泌糖尿病内科)
• 長谷川　奉延(慶應義塾大学　医学部　小児科)
• 田島　敏広(北海道大学大学院　医学研究科　小児科)
• 勝又　規行(国立成育医療研究センター研究所　分子内分泌研究部　基礎内分泌研究室)
• 加藤　茂明(東京大学　分子細胞生物学研究所　核内情報研究分野)
• 田中　廣壽(東京大学医科学研究所　先端医療研究センター　免疫病態分野)
• 西川　哲男(独立行政法人労働者健康福祉機構　横浜労災病院　内分泌代謝内科)
• 柴田　洋孝(慶應義塾大学　医学部　腎臓内分泌代謝内科)
• 笹野　公伸(東北大学大学院　医学系研究科　病理診断学)
• 宮森　勇(福井大学　医学部　第３内科)
• 武田　仁勇(金沢大学大学院　医学系研究科　分子病態内科)
• 上芝　元(東邦大学　医学部　内科学糖尿病代謝内分泌科)
• 田村　尚久(京都大学大学院　医学研究科　内分泌代謝内科)
• 佐藤　文俊(東北大学病院　腎高血圧内分泌科)
• 西條　泰明(旭川医科大学　健康科学)
• 成瀬　光栄(国立病院機構京都医療センター　臨床研究センター　内分泌代謝高血圧研究部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 35,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

副腎の発生・分化、ステロイドホルモン産生・作用に異常を呈する疾患の病因・病態の解明、診断・治療法の開発、疾患の実態調査を行い、診療ガイドラインを作成する。

研究方法

７分野について研究を進めた。１）先天性副腎酵素異常症の生化学・遺伝子診断システムの構築と病態の解明、２）副腎の発生・分化機構の解明、３）副腎再生による新しい副腎不全治療法の開発、４）原発性アルドステロン症（PA）の診断基準策定と治療法の検討、５）ステロイド作用に関わる受容体とその異常の解析、６）副腎癌の診断・治療法の検討、７）副腎ホルモン産生異常症の全国疫学調査。

結果と考察

１）生後4-6日の女児DHT、男女T/DHTの基準範囲を設定した。非古典的StAR欠損症では、遺伝子解析が必須である。21-水酸化酵素欠損症の成長パターンを示した。２）次世代シークエンサーを用いたAd4BP/SF-1の標的遺伝子解析の系を確立した。PAの病態の修飾因子を免疫組織学的に明らかにした。３）幹細胞からステロイド産生細胞への分化誘導において、SF-1とC/EBPβはともに結合しステロイドホルモン合成関連遺伝子群の転写調節に関与した。４）PAガイドラインを作成した。それが実地臨床において妥当であることを確認した。アルドステロン産生性副腎皮質腺腫(APA)におけるアルドステロン産生には、エピジェネティックな産生調節が示唆された。PAの局在診断において18-oxocortisol測定の有用性を示した。APA患者内臓脂肪では、局所でのアルドステロン作用の増加も示唆された。５）ミネラルコルチコイド受容体の転写制御因子p130、p140を同定し、それぞれco-activator、co-repressorとして機能した。グルココルチコイド受容体の新規標的遺伝子REDD1およびKLF15を同定し、骨格筋萎縮の分子メカニズムを明らかとした。６）副腎偶発腫として発見された褐色細胞腫においても、カテコールアミン検査が有用であった。副腎性サブクリニカルクッシング症候群（SCS）の新しい診断基準案を作成した。７）先天性副腎酵素異常症、先天性副腎低形成症、偽性低アルドステロン症、11β水酸化ステロイド脱水素酵素欠損症、ACTH不応症、PA、副腎性SCS、Addison病、褐色細胞腫の全国患者数ならびに臨床像を明らかとした。

結論

多角的に臨床的・基礎的研究を行い多くの成果を得た。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201024009B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 副腎ホルモン産生異常に関する調査研究
• 課題番号: H20-難治・一般-009
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 梶野 浩樹(旭川医科大学 医学部 小児科)

研究分担者(所属機関)

• 諸橋　憲一郎(九州大学大学院　医学研究院　分子生命科学機能高分子設計学)
• 宮本　薫(福井大学　医学部　分子生体情報)
• 柳瀬　敏彦(福岡大学　医学部　内分泌糖尿病内科)
• 長谷川　奉延(慶應義塾大学　医学部　小児科)
• 田島　敏広(北海道大学大学院　医学研究科　小児科)
• 勝又　規行(国立成育医療研究センター研究所　分子内分泌研究部　基礎内分泌研究室)
• 加藤　茂明(東京大学　分子細胞生物学研究所　核内情報研究分野)
• 田中　廣壽(東京大学医科学研究所　先端医療研究センター　免疫病態分野)
• 西川　哲男(独立行政法人労働者健康福祉機構・横浜労災病院　内分泌代謝内科)
• 柴田　洋孝(慶應義塾大学　医学部　腎臓内分泌代謝内科)
• 笹野　公伸(東北大学大学院　医学系研究科　病理診断学)
• 宮森　勇(福井大学　医学部　第３内科)
• 武田　仁勇(金沢大学大学院　医学系研究科　分子病態内科)
• 上芝　元(東邦大学　医学部　内科学糖尿病代謝内分泌科)
• 田村　尚久(京都大学大学院　医学研究科　内分泌代謝内科)
• 佐藤　文俊(東北大学病院　腎高血圧内分泌科)
• 西條　泰明(旭川医科大学　健康科学)
• 成瀬　光栄(国立病院機構京都医療センター　臨床研究センター　内分泌代謝高血圧研究部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

副腎ホルモン産生異常に関連する病態を明らかにし、それに基づく診断法ならびに治療法を開発する。

研究方法

７分野について研究を進めた。１）先天性副腎酵素異常症の生化学・遺伝子診断システムの構築と病態の解明、２）副腎の発生・分化機構の解明、３）副腎再生による新しい副腎不全治療法の開発、４）原発性アルドステロン症（PA）の診断基準策定と治療法の検討、５）ステロイド作用に関わる受容体とその異常の解析、６）副腎癌の診断・治療法の検討、７）副腎ホルモン産生異常症の全国疫学調査。

結果と考察

１）新生児尿中ステロイド代謝物およびT・DHT基準範囲を設定した。StAR欠損症の臨床的遺伝的多様性を明らかにした。21水酸化酵素欠損症の成長パターンを示した。２）胎仔副腎に成獣副腎皮質に分化する能力があることを証明した。副腎網状層のadrenarcheにおける役割を解明した。PA病態の修飾因子を免疫組織学的に明らかにした。３）幹細胞のステロイドホルモン産生細胞への分化誘導に成功し、その分子機構ならびにステロイドホルモン合成遺伝子群の転写調節機構を解明した。４）PAの診断治療ガイドラインを作成した。それが実地臨床での有用性を確認した。副腎ホルモン分泌過剰症における、超選択的ACTH負荷副腎静脈採血が診断および治療法決定に極めて有効であることを実証した。肥満合併アルドステロン産生腺腫患者（APA）では片側副腎摘除による高血圧治癒率が悪い可能性が示唆された。コルチゾール迅速測定キットを開発し、診断に有用であった。APA発症機序を腫瘍抑制遺伝子やセロトニン関連蛋白、エピジェネティックな観点から明らかにした。APA内臓脂肪において局所でのアルドステロン作用の増加も示唆された。PAの局在診断において18-oxocortisol測定の有用性を示した。５）ミネラルコルチコイド受容体の新規転写制御因子を同定し、その機能を明らかとした。グルココルチコイド受容体の新規標的遺伝子を同定し、骨格筋萎縮の分子基盤を明らかとした。６）PET-CT による副腎腫瘍の良悪性度のカットオフ値を設定した。副腎偶発腫の各病型における診断に有用なマーカーを見出した。副腎性サブクリニカルクッシング症候群（SCS）の新しい診断基準案を作成した。７）副腎ホルモン産生異常症の全国患者数ならびに臨床像を明らかとした。

結論

臨床的・基礎的研究により多くの新知見を得た。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024009C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 副腎発生・分化機構について、初期の胎仔副腎皮質は成獣副腎皮質に分化することを明らかとした。Ad4BP/SF-1の標的遺伝子の全貌を明らかにするため、次世代シークエンサーを用いた実験系を確立した。未分化細胞がステロイドホルモン産生細胞へと分化する際には、Ad4BP/SF-1の発現量が重要であることを示し、副腎再生医療の可能性を示した。グルココルチコイドによるGRを介した筋萎縮の分子基盤を明らかにした。新規ミネラルコルチコイド受容体（MR）結合因子p120の同定を同定し、その機能を明らかとした。
• 臨床的観点からの成果: 先天性副腎酵素異常症の生化学システムの構築および遺伝子解析により確定診断と臨床像の把握が可能となった。副腎ホルモン産生異常症の全国疫学調査により、患者数、診断・治療の現状、予後を明らかにした。原発性アルドステロン症（PA）ガイドラインおよび副腎性サブクリニカルクッシング症候群の新しい診断基準案を作成した。PAの診断および治療に関して、臨床検査のみならず免疫組織ならびに遺伝学的観点から様々な成果を上げた。コルチゾール迅速測定キットを開発した。副腎群発腫におけるホルモン産生異常の全貌を明らかとした。
• ガイドライン等の開発: 副腎偶発腫の診断・治療指針、原発性アルドステロン症の診断治療ガイドライン-2009-、先天性副腎過形成症の診断基準、先天性副腎低形成症診断の手引きを作成した。原発性アルドステロン症の診断治療ガイドラインについては、日本内分泌学会と共同で策定した。平成18年5月19日に第1回原発性アルドステロン症検討院会を開催し、以後、日本内分泌学会、日本心血管内分泌代謝学会の学術集会時に、討議がなされ、平成21年6?8月に日本内分泌学会評議員のパブリックコメントを求め、同時に本研究班員による査読を経て完成した。
• その他行政的観点からの成果: 副腎ホルモン産生異常症全国疫学調査によりの実態を把握し、厚生行政にかかる基礎的データを提供することができ、今後の研究の方向性を考える上で有用な情報を得た。また、診断・治療指針、重症度分類の基礎資料となり、生命予後改善、合併症予防等の診療レベル向上に寄与する。先天性副腎酵素異常症の生化学・遺伝子診断システムの構築により、全国的に均質な医療サービス提供が今後、可能となると考えられ医療レベルの向上に寄与する。ステロイドホルモン作用機構の基礎的知見は疾患病態の理解と治療法開発に貢献する。
• その他のインパクト: １）第31回日本高血圧学会総会で発表された、「健診受診者の5％程度で原発性アルドステロン症（PA）のスクリーニング陽性」（日経メディカル 平成20年10月9日）。２）第32回日本高血圧学会総会にて、PAの臓早期発見・早期治療の重要性を論じた報告（日経メディカル 平成21年10月2日）。３）PA診断治療ガイドライン－2009－の刊行に際し、特集が組まれた「特集●高血圧の背後に潜む原発性アルドステロン症を疑え Vol.1原発性アルドステロン症診療の新常識」（日経メディカル 平成22年6月25日）。

発表件数

• 原著論文（和文）: 142件
• 原著論文（英文等）: 262件
• その他論文(和文): 58件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 375件
• 学会発表(国際学会等): 100件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yuji Ito, Ryoyu Takeda, Shigehiro Karashima, et al.; Prevalence of primary aldosteronism among prehypertensive and stage 1 hypertensive subjects; Hypertension Research , 34 (1) , 98-102 (2011)
• 原著論文2: Takashi Yazawa, Yoshihiko Inaoka, Reiko Okada, et al.; PPAR- Coactivator-1 Regulates Progesterone Production in Ovarian Granulosa Cells with SF-1 and LRH-1; Molecular Endocrinology , 24 (3) , 485-496 (2010)
• 原著論文3: Noriyuki Katsumataa, Takashi Shinagawaa, Reiko Horikawa, et al.; Novel intronic CYP21A2 mutation in a Japanese patient with classic salt-wasting steroid 21-hydroxylase deficiency; Metabolism , 59 (11) , 1628-1632 (2010)
• 原著論文4: Nishikawa T, Matsuzawa Y, Saito J, et al.; Is it possible to extirpate cardiovascular events in primary aldosteronism after surgical teratment; Jpn Clinic Med , 1 , 21-23 (2010)
• 原著論文5: Tetsuo Nishikawa, Yoko Matsuzawa, Sachiko Suematsu, et al.; Effect of Atorvasatin on Aldosterone Production, induced by Glucose, LDL or Angiotensin II in Human Renal Mesangial Cells; Arzneimittelforschung , 60 (7) , 445-451 (2010)
• 原著論文6: Yuzuru Ito, Koichiro Yoshimura, Yoko Matsuzawa, et al.; Successful treatment of a mycotic aortic pseudoaneurysm in a patient with type 2 diabetes mellitus while treating primary aldosteronism with spironolactone; Journal of Atherosclerosis and Thrombosis , 17 (7) , 771-775 (2010)
• 原著論文7: Noriaki Shimizu1, Noritada Yoshikawa, Naoki Ito, et al.; Crosstalk between Glucocorticoid Receptor and Nutritional Sensor mTOR in Skeletal Muscle; Cell Metabolism , 13 (2) , 170-182 (2010)
• 原著論文8: Ayano Murai-Takeda, Hirotaka Shibata, Isao Kurihara, et al.; NF-YC Functions as a Corepressor of Agonist-bound Mineralocorticoid Receptor; The Journal of Biological Chemistry , 285 (11) , 8084-8093 (2010)
• 原著論文9: Noriyuki Katsumata, Eishin Ogawa, Ikuma Fujiwara, et al.; Novel CYP17A1 mutation in a Japanese patient with combined 17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency; Metabolism , 59 (2) , 275-278 (2010)
• 原著論文10: Takashi Yazawa, Yoshihiko Inanoka, Tetsuya Mizutani, et al.; Liver Receptor Homolog-1 Regulates the Transcription of Steroidogenic Enzymes and Induces the Differentiation of Mesenchymal Stem Cells into Steroidogenic Cells; Endocrinology , 150 (8) , 3885-3893 (2009)
• 原著論文11: Noritada Yoshikawa1, Masao Nagasaki, Motoaki Sano, et al.; Ligand-based gene expression profiling reveals novel roles of glucocorticoid receptor in cardiac metabolism; American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism , 296 (6) , 1363-1373 (2009)
• 原著論文12: Mikiya Usukura, Aoshuang Zhu, Takashi Yoneda, et al.; Effects of a high-salt diet on adipocyte glucocorticoid receptor and 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase 1 in salt-sensitive hypertensive rats; Steroids , 74 (12) , 978-982 (2009)
• 原著論文13: Takeshi Nigawara, Satoru Sakihara, Kazunori Kageyama, et al.; Endothelial Cyst of the Adrenal Gland Associated with Adrenocortical Adenoma: Preoperative Images Simulate Carcinoma; Internal Medicine , 48 (4) , 235-240 (2009)
• 原著論文14: Yoshihiko Inaoka, Takashi Yazawa, Miki Uesaka, et al.; Regulation of NGFI-B/Nur77 gene expression in the rat ovary and in leydig tumor cells MA-10; Molecular Reproduction and Development , 75 (5) , 931-939 (2008)
• 原著論文15: Hisao Shirohzu, Taijiro Okabe, Shigeki Gondo, et al.; Methylation of a conserved intronic CpG island of mouse SF-1 is associated with cell-specific expression of SF-1 in a culture system but not with tissue-specific expression; Biochemical and Biophysical Research Communications , 369 (3) , 862-867 (2008)
• 原著論文16: Shigeki Gondo, Taijiro Okabe, Tomoko Tanaka, et al.; Adipose Tissue-Derived and Bone Marrow-Derived Mesenchymal Cells Develop into Different Lineage of Steroidogenic Cells by Forced Expression of Steroidogenic Factor 1; Endocrinology , 149 (9) , 4717-4725 (2008)
• 原著論文17: Kanako KOJIMA-ISHII, Ikuma FUJIWARA, Noriyuki KATSUMATA, et al.; Hypospadias in a Male Patient with 21-hydroxylase Deficiency; Endocrine Journal , 55 (6) , 1051-1054 (2008)
• 原著論文18: ChunYuan Fan, Yasuyuki Kawai, Satoru Inaba, et al.; Synergy of aldosterone and high salt induces vascular smooth muscle hypertrophy through up-regulation of NOX1; The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology , 111 , 29-36 (2008)
• 原著論文19: Yang Qiu, Toshihiko Yanase, Haidi Hu, et al.; Dihydrotestosterone Suppresses Foam Cell Formation and Attenuates Atherosclerosis Development; Endocrinology , 151 (7) , 3307-3316 (2010)
• 原著論文20: Noriaki Shimizu, Noritada Yoshikawa, Tadashi Wada, et al.; Tissue- and Context-Dependent Modulation of Hormonal Sensitivity of Glucocorticoid-Responsive Genes by Hexamethylene Bisacetamide-Inducible Protein 1; Molecular Endocrinology , 22 (12) , 2609-2623 (2008)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201024009Z