文献情報
文献番号
199700774A
報告書区分
総括
研究課題名
ワクチン等による予防・治療に関する研究(インフルエンザワクチンの効果に関する研究)
課題番号
-
研究年度
平成9(1997)年度
研究代表者(所属機関)
神谷 齊(国立療養所三重病院)
研究分担者(所属機関)
- 鈴木幹三(名古屋市厚生院)
- 鈴木宏(新潟大学医学部)
- 田代眞人(国立感染症研究所)
- 廣田良夫(九州大学医学部)
研究区分
厚生科学研究費補助金 先端的厚生科学研究分野 新興・再興感染症研究事業
研究開始年度
平成9(1997)年度
研究終了予定年度
平成10(1998)年度
研究費
27,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
高齢者(65歳以上)はインフルエンザ感染に対しハイリスク群として注目されているが、従来我国のインフルエンザワクチンは学童を中心に接種されたため、高齢者によるインフルエンザワクチンの安全性、有効性の評価は明確になっていない点が多い。我々は、我国のインフルエンザワクチンの高齢者への有効性を評価できるデザインを用いて前方視的な調査研究を実施し、今後のインフルエンザ対策に寄与することを目的とした。
研究方法
高齢者(65歳以上)に対するインフルエンザワクチン1回法による有効性、安全性に関する評価を5人の班員で地域、施設を分けて検討した。昨年三重で実施した調査結果や班員のそれぞれのこれまでの経験を生かし研究計画を基本的に統一してデザイした。たとえば患者調査票、抗体測定用の血清採血時期、ウイルス分離細胞等である。しかし各施設の事情により細部においては申し合わせ通り実施不可能な点があった。結果については個々の研究者毎にまとめると共に、全体の傾向を考察した。
1)対象
・新潟県、名古屋市、大阪府、福岡県、三重県の老人福祉施設・病院に入所(院)している65歳以上の高齢者の中から、調査に協力を申し出ていただけた1,812名を対象とし、そのうちワクチン接種群は963名、残りの849名はワクチン非接種群(コントロール)として検討した。
・対象者本人が判断出来ない場合には家族に説明を行い、ワクチン接種に同意が得られた群を接種群、検査のみ同意を得られた群をコントロール群とした。
2)ワクチン接種の方法と時期
・ワクチンの製品の選択は各研究者に任せ、それぞれでロットは統一することにした。結果として阪大微研会(新潟県、三重県、大阪府)、デンカ生研(名古屋市)、化血研(福岡県)の三社の製品が使用された。
・インフルエンザHAワクチンの接種は1回とし、0.5 上腕皮下に注射した。
・接種には1 ディスポーザブル注射器を使用し、注射針は26G(廣田らは29G)を用いた。
3)血清学的検査
・ワクチン接種群からの採血は接種前、接種後4～6週及び調査終了前(3月末頃)に実施した。
・ワクチン非接種のコントロール群からの採血は、接種群の前と調査終了前の2回、時期を一致させて実施した。
・インフルエンザ抗体はHI法にて実施した。従来のWHO法で血清を8倍希釈から2段階希釈で測定した施設と、CDC方式で10倍希釈から2段階希釈法で、抗体希釈の最終希釈の逆数で表示する方法で測定した施設に別れた。測定は原則としてそれぞれの地方衛生研究所に依頼した。
・抗原は感染研から分与された統一抗原を使用した。
4)ウイルス分離
・インフルエンザ様症状(発熱、呼吸器症状)を呈する患者を対象として分離を試み特に集団発生がみられた施設では、最低10検体を採取するよう努力した。
・検体の採取は患者の咽頭拭い液とし、採取が困難な場合はうがい液とした。
・ウイルス分離に使用する細胞はMDCK細胞を用いた。
・重症例、死亡例から分離されたインフルエンザウイルスは田代班員に送付し、感染ウイルスの特性について検索することにした。
5)患者調査票
・患者調査票は接種の時期に関連して、ワクチン接種群は4様式、コントロール群は2様式とした。
・臨床経過記録票は第1回採血日より担当者が記録し、当該施設のインフルエンザ流行終息時まで継続して記入を依頼した。また記入担当者については同一施設では出来るだけ同一人とするよう配慮をお願いした。
・副反応記録票はワクチン接種群のみを対象として、接種後48時間の時点で記入してもらった。
1)対象
・新潟県、名古屋市、大阪府、福岡県、三重県の老人福祉施設・病院に入所(院)している65歳以上の高齢者の中から、調査に協力を申し出ていただけた1,812名を対象とし、そのうちワクチン接種群は963名、残りの849名はワクチン非接種群(コントロール)として検討した。
・対象者本人が判断出来ない場合には家族に説明を行い、ワクチン接種に同意が得られた群を接種群、検査のみ同意を得られた群をコントロール群とした。
2)ワクチン接種の方法と時期
・ワクチンの製品の選択は各研究者に任せ、それぞれでロットは統一することにした。結果として阪大微研会(新潟県、三重県、大阪府)、デンカ生研(名古屋市)、化血研(福岡県)の三社の製品が使用された。
・インフルエンザHAワクチンの接種は1回とし、0.5 上腕皮下に注射した。
・接種には1 ディスポーザブル注射器を使用し、注射針は26G(廣田らは29G)を用いた。
3)血清学的検査
・ワクチン接種群からの採血は接種前、接種後4～6週及び調査終了前(3月末頃)に実施した。
・ワクチン非接種のコントロール群からの採血は、接種群の前と調査終了前の2回、時期を一致させて実施した。
・インフルエンザ抗体はHI法にて実施した。従来のWHO法で血清を8倍希釈から2段階希釈で測定した施設と、CDC方式で10倍希釈から2段階希釈法で、抗体希釈の最終希釈の逆数で表示する方法で測定した施設に別れた。測定は原則としてそれぞれの地方衛生研究所に依頼した。
・抗原は感染研から分与された統一抗原を使用した。
4)ウイルス分離
・インフルエンザ様症状(発熱、呼吸器症状)を呈する患者を対象として分離を試み特に集団発生がみられた施設では、最低10検体を採取するよう努力した。
・検体の採取は患者の咽頭拭い液とし、採取が困難な場合はうがい液とした。
・ウイルス分離に使用する細胞はMDCK細胞を用いた。
・重症例、死亡例から分離されたインフルエンザウイルスは田代班員に送付し、感染ウイルスの特性について検索することにした。
5)患者調査票
・患者調査票は接種の時期に関連して、ワクチン接種群は4様式、コントロール群は2様式とした。
・臨床経過記録票は第1回採血日より担当者が記録し、当該施設のインフルエンザ流行終息時まで継続して記入を依頼した。また記入担当者については同一施設では出来るだけ同一人とするよう配慮をお願いした。
・副反応記録票はワクチン接種群のみを対象として、接種後48時間の時点で記入してもらった。
結果と考察
鈴木(宏)班員は新潟県内5施設の入所者の中から369名(男性85名、女性284名)を対象として選び、ワクチン群は164名(男性33名、女性131名)であった。ワクチンは微研LotHABOIを使用した。48時間以内の副反応は発熱(37.5℃以上)2名(1.06%)、発赤31名(16.4%)、腫れ2名(1.06%)であった。HI抗体価(CDC方式)40倍以上の割合は、昨年実施した2回接種法では3種のワクチン株に対し抗体獲得率は51～69%であったが、本年の施設毎の比較では全般に低値で、昨年と同一株のA/武漢1回目42.6%、接種後61.2%、A/北京はそれぞれ1.9%、27.6%、B/三重は19.01%、49.2%、B/広東は14.7%、36.9%であった。この原因は抗原が4種になったことの影響が考えられる。インフルエンザの流行は施設Mにおいてのみ観察され、9名に対して咽頭培養を実施し、H3N2(Influenta A/Wuhan/359/95類似様)が7例より分離された。他の呼吸器ウイルスは分離されなかった。コントロール群のうち96歳女性1名が肺炎で死亡した。他の施設では5月まで流行はみられなかった。
鈴木(幹)班員は名古屋市内3施設459名(男性140名、女性319名)を対象とし、このうちワクチン群242名(男性60名、女性182名)であった。ワクチンはデンカ生研Lot202を使用した。48時間以内の副反応は発熱(37.5℃以上)2名(0.8%)、発赤22名(9..1%)、腫れ7名(2.9%)、痛み2名(1.2%)であった。HI抗体価(CDC方式)40倍以上の抗体保有率はA/武漢1回目26.0%、2回目75.2%、3回目67.3%、B/三重はそれぞれ12.4%、48.3%、41.7%、A/北京2.5%、47.5%、34.7%、B/広東4.1%、38.4%、30.2%、であった。なお、観察期間中対象施設でのインフルエンザの流行は見られなかった。
神谷班長は、三重県内8施設に入所中の768名中480名(男性92名、女性388名)を対象とした。この内ワクチン群は305名(男性60名、女性245名)であった。ワクチンは微研LotHABOIを使用した。48時間以内の副反応は、37.5℃以上の発熱4名(1.3%)、発赤49名(16.1%)、腫れ11名(3.6%)、痛み8名(2.6%)、その他2名(0.7%)であった。HI抗体価(WHO法)は128倍以上の抗体保有率はA/武漢1回目51.8%、2回目88.5%、3回目88.6%、A/北京はそれぞれ12.8%、65.1%、55.4%、B/三重50.5%、88.1%、78.6%、B/広東39.7%、79.0%、67.9%であり、1回接種でも抗体価の上昇は良好であった。なお抗体価に影響を与えると考えられるステロイドや免疫御制剤の使用者は接種例では2例のみであった。HI抗体価の変動からインフルエンザが流行したと判断した施設は4施設であったが、ウイルス分離はできなかった。しかし臨床的にはこの内2施設で発熱患者の集積がみられた。初回採血時の武漢抗体価が128倍未満に制限して、中央値+1.5℃以上の発熱ありの割合を比較すると、上昇群で発熱ありの割合は低くなったが有意差はなかった。
廣田班員は595名(男性110名、女性485名)の入院患者中504名が試験に参加し、ワクチン接種希望者は252名であった。ワクチン接種は平成9年10月1回で同時にワクチン接種者252名とコントロール272名が採血を行った。ワクチンは化血研Lot206を使用した。48時間以内の副反応は発熱(37.5℃以上)5名(2.0%)、発赤20名(7.9%)、腫れ8名(3.2%)、疼痺2名(0.8%)、その他7名(2.8%)であった。HI抗体価の測定は接種前、HI価<1:16、接種後HI価4倍以上上昇、および接種後、HI価≧1:128の割合は、A/北京86%、58%、33%、A/武漢22%、79%、86%、B/三重31%、63%、69%、B/広東44%、65%、61%であった。A/北京に対して既存抗体保有者が少なく(<1:16が86%)、十分な抗体上昇が得られなかった。今後1回接種が普及することが考えられるので、感受性調査(抗体保有調査)を事前に実施して指針を示すことが望まれる。本調査対象者において、protective lcvel ≧1:256の抗体保有者は接種前27%に過ぎなかったが、接種後には79%となり、これら≧1:256の者では発病リスクが≧1:128に比して0.14に低下した。antibody efficacyを求めるに当たって、通常流行前HI価のprotective lcveは≧1:128である。しかし本シーズンではprotective lcvelは≧1:256であった。これは流行株に相当程度のdriftが生じていたためと考えられる。
田代班員は1997/98年インフルエンザシーズンに向けたワクチン株の選定と流行ウィルスの性状につきまとめた。WHOの勧告を参考にし、1996/97年のインフルエンザ流行状況と分離ウイルス株の抗原解析及び増殖性等を検討した結果、1997/98年のシーズンは、HINI型とB型が主流となりH3N2型の流行の可能性は低いものと予想された。B型は最近の株とは抗原性が大きく異なるB/Victoria系統が再出現してきた。そこでワクチン株としては、A/北京/262/95(HINI)、A/武漢359/95(H3N2)、およびB/三重/1/93とB/広東/5/94の2株が選定された。1997/98年のインフルエンザの流行は5年ぶりの大きな規模でおこったが、予想とは異なり、A型ソ連とB型の流行は無く、A香港型が主流であった。流行ウイルスは、ワクチン類似株に加えて、ワクチン株とは抗原性が4～16倍ずれたA/Sidney株類似の変異ウイルスが主流を占めた。しかし臨時的には効果が認められる範囲内のずれと判断している。
今回は対象施設における流行が小さかったこと、ウイルス分離ができなかった施設があったこと、接種群と非接種群での抗体価の有意差が明確にできた施設がなかったことより、有効性の評価はできなかった。(広田班員のデーターでは接種群で検討し61%の有効率があったと報告されている。)安全性については接種例963名中37.5℃以上の発熱者13名(1.35%)、注射局所の発赤122名(12.7%)、腫れ28名(2.9%)、痛み12名(1.2%)、その他9名(0.9%)で、いずれも重篤なものはなく、65歳以上の高齢者でも十分接種に耐えうるものと思われた。また抗体価の上昇については前抗体価のレベルによっても左右されるため、事前チェックができれば1回法と2回法に分けて実施するのが正しい方向と思はれるが、実際臨床の場で実用的ではない。ワクチン内容に大きな変化があった時に限り2回接種をけんとうすることし、通常は1回法で毎年継続することで効果が上がるものと思われる。この点については本年も継続して検討して行きたい。
鈴木(幹)班員は名古屋市内3施設459名(男性140名、女性319名)を対象とし、このうちワクチン群242名(男性60名、女性182名)であった。ワクチンはデンカ生研Lot202を使用した。48時間以内の副反応は発熱(37.5℃以上)2名(0.8%)、発赤22名(9..1%)、腫れ7名(2.9%)、痛み2名(1.2%)であった。HI抗体価(CDC方式)40倍以上の抗体保有率はA/武漢1回目26.0%、2回目75.2%、3回目67.3%、B/三重はそれぞれ12.4%、48.3%、41.7%、A/北京2.5%、47.5%、34.7%、B/広東4.1%、38.4%、30.2%、であった。なお、観察期間中対象施設でのインフルエンザの流行は見られなかった。
神谷班長は、三重県内8施設に入所中の768名中480名(男性92名、女性388名)を対象とした。この内ワクチン群は305名(男性60名、女性245名)であった。ワクチンは微研LotHABOIを使用した。48時間以内の副反応は、37.5℃以上の発熱4名(1.3%)、発赤49名(16.1%)、腫れ11名(3.6%)、痛み8名(2.6%)、その他2名(0.7%)であった。HI抗体価(WHO法)は128倍以上の抗体保有率はA/武漢1回目51.8%、2回目88.5%、3回目88.6%、A/北京はそれぞれ12.8%、65.1%、55.4%、B/三重50.5%、88.1%、78.6%、B/広東39.7%、79.0%、67.9%であり、1回接種でも抗体価の上昇は良好であった。なお抗体価に影響を与えると考えられるステロイドや免疫御制剤の使用者は接種例では2例のみであった。HI抗体価の変動からインフルエンザが流行したと判断した施設は4施設であったが、ウイルス分離はできなかった。しかし臨床的にはこの内2施設で発熱患者の集積がみられた。初回採血時の武漢抗体価が128倍未満に制限して、中央値+1.5℃以上の発熱ありの割合を比較すると、上昇群で発熱ありの割合は低くなったが有意差はなかった。
廣田班員は595名(男性110名、女性485名)の入院患者中504名が試験に参加し、ワクチン接種希望者は252名であった。ワクチン接種は平成9年10月1回で同時にワクチン接種者252名とコントロール272名が採血を行った。ワクチンは化血研Lot206を使用した。48時間以内の副反応は発熱(37.5℃以上)5名(2.0%)、発赤20名(7.9%)、腫れ8名(3.2%)、疼痺2名(0.8%)、その他7名(2.8%)であった。HI抗体価の測定は接種前、HI価<1:16、接種後HI価4倍以上上昇、および接種後、HI価≧1:128の割合は、A/北京86%、58%、33%、A/武漢22%、79%、86%、B/三重31%、63%、69%、B/広東44%、65%、61%であった。A/北京に対して既存抗体保有者が少なく(<1:16が86%)、十分な抗体上昇が得られなかった。今後1回接種が普及することが考えられるので、感受性調査(抗体保有調査)を事前に実施して指針を示すことが望まれる。本調査対象者において、protective lcvel ≧1:256の抗体保有者は接種前27%に過ぎなかったが、接種後には79%となり、これら≧1:256の者では発病リスクが≧1:128に比して0.14に低下した。antibody efficacyを求めるに当たって、通常流行前HI価のprotective lcveは≧1:128である。しかし本シーズンではprotective lcvelは≧1:256であった。これは流行株に相当程度のdriftが生じていたためと考えられる。
田代班員は1997/98年インフルエンザシーズンに向けたワクチン株の選定と流行ウィルスの性状につきまとめた。WHOの勧告を参考にし、1996/97年のインフルエンザ流行状況と分離ウイルス株の抗原解析及び増殖性等を検討した結果、1997/98年のシーズンは、HINI型とB型が主流となりH3N2型の流行の可能性は低いものと予想された。B型は最近の株とは抗原性が大きく異なるB/Victoria系統が再出現してきた。そこでワクチン株としては、A/北京/262/95(HINI)、A/武漢359/95(H3N2)、およびB/三重/1/93とB/広東/5/94の2株が選定された。1997/98年のインフルエンザの流行は5年ぶりの大きな規模でおこったが、予想とは異なり、A型ソ連とB型の流行は無く、A香港型が主流であった。流行ウイルスは、ワクチン類似株に加えて、ワクチン株とは抗原性が4～16倍ずれたA/Sidney株類似の変異ウイルスが主流を占めた。しかし臨時的には効果が認められる範囲内のずれと判断している。
今回は対象施設における流行が小さかったこと、ウイルス分離ができなかった施設があったこと、接種群と非接種群での抗体価の有意差が明確にできた施設がなかったことより、有効性の評価はできなかった。(広田班員のデーターでは接種群で検討し61%の有効率があったと報告されている。)安全性については接種例963名中37.5℃以上の発熱者13名(1.35%)、注射局所の発赤122名(12.7%)、腫れ28名(2.9%)、痛み12名(1.2%)、その他9名(0.9%)で、いずれも重篤なものはなく、65歳以上の高齢者でも十分接種に耐えうるものと思われた。また抗体価の上昇については前抗体価のレベルによっても左右されるため、事前チェックができれば1回法と2回法に分けて実施するのが正しい方向と思はれるが、実際臨床の場で実用的ではない。ワクチン内容に大きな変化があった時に限り2回接種をけんとうすることし、通常は1回法で毎年継続することで効果が上がるものと思われる。この点については本年も継続して検討して行きたい。
結論
1)65歳以上の高齢者963名にインフルエンザワクチン接種を実施し、初年度の検討結果では以下の結論を得た。
2)安全性についての検討では、インフルエンザHAワクチン1回接種によって重篤な全身反応はなく、局所反応も軽微であり、現行予防接種法の基準に当てはめて接種することは可能であると判断した。
3)有効性については、本年は高齢者施設では流行が小さく、接種群とコントロール群の間で有意差を明確にすることは出来なかったので判定はできなかった。継続して検討する。
4)接種回数については、本年の検討結果でワクチンの内容が大きく変わらない限りにおいては、1回接種の積み上げが実質的であり、またそれにより有効な抗体価を維持できるものと思われた。しかしこの点についてはさらに継続した検討が必要である。
2)安全性についての検討では、インフルエンザHAワクチン1回接種によって重篤な全身反応はなく、局所反応も軽微であり、現行予防接種法の基準に当てはめて接種することは可能であると判断した。
3)有効性については、本年は高齢者施設では流行が小さく、接種群とコントロール群の間で有意差を明確にすることは出来なかったので判定はできなかった。継続して検討する。
4)接種回数については、本年の検討結果でワクチンの内容が大きく変わらない限りにおいては、1回接種の積み上げが実質的であり、またそれにより有効な抗体価を維持できるものと思われた。しかしこの点についてはさらに継続した検討が必要である。
公開日・更新日
公開日
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更新日
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