がん化パスウエイネットワークが規定するがんの分子標的の解析並びに予後予測法の確立

文献情報

• 文献番号: 201019029A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: がん化パスウエイネットワークが規定するがんの分子標的の解析並びに予後予測法の確立
• 課題番号: H22-3次がん・一般-012
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 後藤 典子(東京大学医科学研究所 システム生命医科学技術開発共同研究ユニット)

研究分担者(所属機関)

• 宮野　悟(東京大学医科学研究所　DNA情報解析分野)
• 野村　将春(東京医科大学　第一外科学講座)
• 江成　政人(国立がん研究センター研究所　腫瘍生物学)
• 野口　昌幸(北海道大学　遺伝子制御研究所　癌生物学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 第３次対がん総合戦略研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 14,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究では、がん化パスウエイの基本成分として、EGFR, K-Ras, p53, PI-3k-Aktパスウエイに焦点をあてる。細胞株やヒト癌組織を用いて、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、ゲノミクス解析に加えて、新規バイオインフォマティクスを組み合わせた解析を行い、がん化パスウエイを統合的に解明する。その過程で、予後予測、早期診断、抗がん剤感受性予測などに有用な新規バイオマーカー並びに個々の症例に合った分子標的候補を同定することを目的とする。

研究方法

ヒト肺上皮細胞を不死化した細胞に、p53-ER並びに活性型K-Rasを発現させる。国立がんセンター約２３０例の肺腺がん遺伝子発現プロファイリング情報を作成する。イレッサ感受性EGFR変異をもつ肺腺がん由来PC9細胞と、新しく樹立した耐性PC9亜株を用い、網羅的mRNA解析並びにプロテオミクス解析を行う。乳がん幹細胞スフェア培養の系に、活性型NFkBを発現させ、時系列マイクロアレイ解析を行う。肺腺がんにおける縦隔リンパ節転移例と、転移していない症例の比較から転移関連バイオマーカー候補の抽出を行う。候補分子について、分子生物学的に詳細な解析を行う。よい抗体がなければ、抗体を作製する。

結果と考察

p53並びにK-RasをSAECに誘導的に発現させる系を構築した。
EGFRがん化パスウエイ139遺伝子群よりなる肺がん予後予測遺伝子セットは、早期がんIa, Ibに分けても精度高く再発予後を予測できた。139分子の多くは、癌に関わる様々なシグナル伝達系と共有されていた。「EGFシグナル鍵分子」＝「癌化パスウエイ鍵分子」である、生物学的意味が見いだされた。
　イレッサ耐性の分子基盤となりうるいくつかのシグナル伝達系を同定した。
肺癌の臨床検体及び初期培養した細胞株を用いてプロテオミクス解析を行い、癌幹細胞のマーカーとされている物質や薬剤感受性に関与している物質が同定された。
ErbB3-NFkB経路が乳がん幹細胞の自己複製に関与することがわかった。
インフルエンザウイルス産生蛋白の一つNS1蛋白はAKTに直接結合し、その活性を増強する分子機構を明らかにできた。

結論

本研究成果は、国内国際学会での発表、招待講演、論文発表として世界へ発信され、知的財産の獲得、実用化へと着実な筋道がつけられている。本研究をさらに加速、推進させることにより、２１世紀の医療として注目されているがんの個別化医療へ着実に進めるものと考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-10-05
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201019029Z