重症川崎病患者に対する免疫グロブリン・ステロイド初期併用投与の効果を検討する前方視的無作為化比較試験

文献情報

文献番号
201015018A
報告書区分
総括
研究課題名
重症川崎病患者に対する免疫グロブリン・ステロイド初期併用投与の効果を検討する前方視的無作為化比較試験
課題番号
H20-臨床研究・一般-008
研究年度
平成22(2010)年度
研究代表者(所属機関)
佐地　勉(東邦大学医療センター大森病院　小児科)
研究分担者(所属機関)
  • 森川　昭廣(北関東アレルギー研究所)
  • 小林　徹(群馬大学　医学部)
  • 中村哲也(群馬大学　臨床試験部)
  • 荒川浩一(群馬大学　医学部)
  • 小川　俊一(日本医科大学　医学部)
  • 三浦　大(東京都立小児総合医療センター　循環器科)
  • 竹内一夫(埼玉大学　教育学部)
  • 阿部　淳(国立成育医療センター　研究所)
  • 野村　裕一(鹿児島大学　医学部)
  • 原　寿郎(九州大学　医学部)
  • 浜岡　建城(京都府立医科大学　小児循環器科)
  • 市田　蕗子(富山大学　医学部)
  • 加藤　太一(名古屋大学　医学部)
  • 鮎沢　衛(日本大学　医学部)
  • 布施　茂登(NTT東日本札幌病院　小児科)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（臨床研究推進研究）
研究開始年度
平成20(2008)年度
研究終了予定年度
平成22(2010)年度
研究費
54,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
重症川崎病患者に対する免疫グロブリン（IVIG）・プレドニゾロン（PSL）初期併用療法のIVIG療法に対する優越性をランダム比較にて検証する。
研究方法
研究デザインは多施設共同前方視的非盲検無作為化比較試験（PROBE法）。対象患者はリスクスコア5点以上の重症川崎病患者。IVIG群はIVIG 2g/kgを24時間で投与しアスピリン 30mg/kg/日を併用。IVIG+PSL群はIVIG群の治療に加え、初期からPSL 2mg/kg/dayを3回に分けて静注。解熱と全身状態改善が確認できれば5日後に内服に変更し、CRPが0.5mg/dl以下となった時点から15日間かけ漸減中止。主エンドポイントは登録後4週までの冠動脈病変合併頻度、副次的エンドポイントは登録後4週の冠動脈病変合併頻度・冠動脈内径Zスコア値、登録後解熱するまでの日数、追加治療の頻度、登録後1週2週のCRP値・重篤な有害事象出現頻度とした。200例時点で一回中間解析を実施する計画とした。平成23年度は中間解析の結果を基に、試験中止もしくは続行の最終判断を行った。
結果と考察
200例登録（2010年6月11日）後の観察期間終了後、心臓超音波検査の中央解析を実施し、主エンドポイントに明らかな統計学的有意差を認めたため、独立した効果・安全性評価委員会の勧告により同12月2日に正式に症例登録中止。症例登録期間中、123例がIVIG群に、125例がIVIG+PSL群に無作為割り付けされ、適格基準外6例を除外した242例を解析対象とした。冠動脈病変合併頻度はIVIG+PSL群で有意に低頻度であった（登録中 3% vs 23%, P<0.001： 登録後4週3% vs 13%, P=0.014）。冠動脈内径Zスコア値は登録後1週・2週・4週の全時点でIVIG+PSL群が有意に低値であった(全てP<0.001)。さらに、登録後解熱するまでの日数(P<0.001)、追加治療の頻度(P<0.001)が有意に少なく、登録1週・2週後のCRP値も有意に低値であった(共にP<0.001)。重篤な有害事象の出現頻度は同等であった。この結果、冠動脈病変形成阻止の治療必要数は5、追加治療阻止の治療必要数は４であり、IVIG+PSL療法は極めて優れた臨床経過の改善効果があることが証明された。
結論
重症川崎病患者に対するIVIG・PSL初期併用投与は冠動脈予後と臨床経過を改善させる。

公開日・更新日

公開日
2013-07-11
更新日
-

文献情報

文献番号
201015018B
報告書区分
総合
研究課題名
重症川崎病患者に対する免疫グロブリン・ステロイド初期併用投与の効果を検討する前方視的無作為化比較試験
課題番号
H20-臨床研究・一般-008
研究年度
平成22(2010)年度
研究代表者(所属機関)
佐地　勉(東邦大学医療センター大森病院　小児科)
研究分担者(所属機関)
  • 森川　昭廣(北関東アレルギー研究所)
  • 小林　徹(群馬大学　医学部)
  • 中村　哲也(群馬大学　臨床試験部)
  • 荒川　浩一(群馬大学　医学部)
  • 小川　俊一(日本医科大学　小児科)
  • 竹内　一夫(埼玉大学　教育学部)
  • 浜岡　建城(京都府立医科大学　小児循環器科)
  • 原　寿郎(九州大学　医学部)
  • 市田　蕗子(富山大学　医学部)
  • 阿部　淳(国立成育医療センター　研究所)
  • 野村　裕一(鹿児島大学　医学部)
  • 三浦　大(東京都立小児総合医療センター　循環器科)
  • 鮎沢　衛(日本大学　医学部)
  • 布施　茂登(NTT東日本札幌病院　小児科)
  • 加藤　太一(名古屋大学大学院　小児科学)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（臨床研究推進研究）
研究開始年度
平成20(2008)年度
研究終了予定年度
平成22(2010)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
重症川崎病患者に対する免疫グロブリン（IVIG）・プレドニゾロン（PSL）初期併用療法のIVIG療法に対する優越性をランダム比較にて検証する。
研究方法
研究デザインは多施設共同前方視的非盲検無作為化比較試験（PROBE法）。対象患者はリスクスコア5点以上の重症川崎病患者。IVIG群はIVIG 2g/kgを24時間で投与しアスピリン 30mg/kg/日を併用。IVIG+PSL群は初期からPSL 2mg/kg/day分3回静注を併用。解熱と全身状態改善が確認できれば5日後に内服に変更、CRPが0.5mg/dl以下となった時点から15日間かけ漸減中止。主エンドポイントは登録後4週までの冠動脈病変合併頻度、副次的エンドポイントは登録後4週の冠動脈病変合併頻度・冠動脈内径Zスコア値、登録後解熱するまでの日数、追加治療の頻度、登録後1週2週のCRP値・重篤な有害事象出現頻度とした。目標症例数392症例、200例時点で中間解析（Intention to treat）。本試験はUMIN clinical trial registryに臨床試験登録が行われた。
結果と考察
2008年9月29日より症例登録開始。200例登録時点で実施した中間解析の結果、主エンドポイントに明らかな統計学的有意差を認めたため、独立した効果・安全性評価委員会の勧告により2010年12月2日に症例登録停止。登録期間中、123例がIVIG群に、125例がIVIG+PSL群に無作為割り付けされ、適格基準を満たさなかった6例を除外した242例を解析対象とした。冠動脈病変合併頻度はIVIG+PSL群で有意に低頻度であった。冠動脈内径Zスコア値は全時点でIVIG+PSL群が有意に低値であった(全てP<0.001)。登録後解熱するまでの日数(P<0.001)、追加治療の頻度(P<0.001)も有意に少なく、登録1週・2週後のCRP値も有意に低値であった(共にP<0.001)。重篤な有害事象の出現頻度は同等であった。この結果から、冠動脈病変形成阻止の治療必要数は5、追加治療阻止の治療必要数は４であり、IVIG+PSL療法は極めて優れた臨床経過の改善効果があることが証明された。
結論
重症川崎病患者に対するIVIG・PSL初期併用投与は冠動脈予後と臨床経過を改善させる。今後再現性を確認するための大規模前方視的コホート調査の実施が望まれる。

公開日・更新日

公開日
2013-07-11
更新日
-

行政効果報告

文献番号
201015018C

成果

専門的・学術的観点からの成果
RAISE studyは小児循環器領域初の大規模多施設共同前方視的無作為化比較試験であった。免疫グロブリン・プレドニゾロン初期併用療法の有用性を正しい方法論を用いて証明し、日本から世界に向け川崎病治療の新たなエビデンスを発信できた。付随研究である川崎病遺伝コンソーシアムでは新たな多施設共同研究の枠組みを構築し、テーラーメード医療に向けた国際共同研究が開始された。同じくZ Score Projectでは日本人正常小児の冠動脈内径標準値を新たに作成し複数の多施設共同研究がこの標準値を使用している。
臨床的観点からの成果
重症川崎病患者に対する免疫グロブリン・プレドニゾロン初期併用療法は免疫グロブリン療法と比較して冠動脈病変合併頻度が1/7、追加治療が必要となる頻度が1/3に減少することが明らかとなった。さらに、より早期に解熱し血管炎マーカーもより早期に改善した。重篤な有害事象の頻度は同等であった。公知申請による健康保険承認手続は終了した。ガイドライン制定後もRAISE studyの実態調査が数多く行われ、IVIG+プレドニゾロン併用療法による冠動脈発生率の低さが確認されている。
ガイドライン等の開発
日本循環器学会の小児期心疾患の薬物療法ガイドラインにおいてRAISE Studyが提唱した重症川崎病患者に対する免疫グロブリン・プレドニゾロン初期併用療法はClass Ib (Evidence Level A）、また日本小児循環器学会が作成した急性期川崎病治療のガイドライン（改訂版）においても、同療法はClass Ib（Grade B）として収載された。現在改訂中のAHA川崎病ガイドラインにおいてもClass IIa（Evidence Level B）として2015年夏に収載予定である。
その他行政的観点からの成果
重症川崎病患者に対して免疫グロブリン・プレドニゾロン初期併用療法を実施することにより冠動脈病変合併患者が減少する直接的な効果の他、免疫グロブリン再投与の頻度が激減することにより医療費を削減できると想定される。免疫グロブリン・プレドニゾロン初期併用療法が全国に広まり、本研究と同様の結果が得られると仮定した場合、冠動脈病変合併患者数を現在の1/3に、医療費（薬剤費のみに限定）を年間約6千万円減少させることができることが見込まれている。また、保険適応を取得するため現在公知申請の手続きが進行中である。
その他のインパクト
NHKや共同通信社によってRAISE Studyの結果は取り上げられ、各マスコミ媒体を通じて研究結果が情報発信された。また第76回日本循環器学会学術集会においてYIA最優秀賞を、第4回アジア太平洋小児心臓学会において台湾小児科学会Medical Awardを、さらに日本川崎病学会川崎賞を受賞。REUTERS通信社が選んだ2012 Top 10 Advances in Heart Disease and Stroke Researchに日本から唯一選ばれた。

発表件数

原著論文（和文）
0件
原著論文（英文等）
1件
J Pediatr　http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23485027
その他論文(和文)
0件
その他論文(英文等)
0件
学会発表(国内学会)
1件
第76回日本循環器学会
学会発表(国際学会等)
1件
4th Congress of Asia-Pacific Pediatric Cardiac Society
その他成果(特許の出願)
0件
「出願」「取得」計0件
その他成果(特許の取得)
0件
その他成果(施策への反映)
0件
その他成果(普及・啓発活動)
0件

特許

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Kobayashi T, Kobayashi T, Morikawa A, Ikeda K, et al.
Efficacy of Intravenous Immunoglobulin Combined with Prednisolone Following Resistance to Initial Intravenous Immunoglobulin Treatment of Acute Kawasaki Disease.
J Pediatr  (2013)
10.1016/j.jpeds.2013.01.022

公開日・更新日

公開日
2015-06-10
更新日
-

収支報告書

文献番号
201015018Z