ホウ素ナノデバイス型中性子捕捉治療

文献情報

• 文献番号: 201011004A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ホウ素ナノデバイス型中性子捕捉治療
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-ナノ・一般-004
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 中村 浩之(学習院大学 理学部)

研究分担者(所属機関)

• 松村　明(筑波大学大学院人間総合科学研究科)
• 李　千萬(大阪大学大学院医学系研究科)
• 鈴木　実(京都大学原子炉実験所)
• 丸山　一雄(帝京大学薬学部)
• 柳衛　宏宣(東京大学大学院工学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療機器開発推進研究（低侵襲・非侵襲医療機器（ナノテクノロジー）研究）
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 42,750,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

中性子捕捉療法（BNCT）は、低エネルギーである熱・熱外中性子がホウ素との核反応により生ずる強力な粒子線を用いるものであり、低毒性のホウ素化合物を用いるため化学療法のような重篤な副作用はなく、また放射線療法のような照射場内の正常組織へのダメージもきわめて低い治療法で、治療後の患者への負担が極めて小さい特徴をもつ。京都大学で開発している加速器からは、すでに原子炉と同等の中性子線量が得られており、近い将来病院併設型加速器BNCTの実現すると考える。本研究では、BNCT適応拡大を指向し、次世代BNCTを指向した各腫瘍に最適なホウ素ナノデバイスの開発研究を進める。

研究方法

２１年度に、最適化をほぼ確立した生体内で安定なホウ素ナノデバイスを
用いて、22年度より稼動した京都大学原子炉実験所において中性子照射による大腸がん移植マウスを用いたBNCT抗腫瘍効果、肝臓がんBNCTを目的として、肝腫瘍モデルウサギを用いた肝動注によるBNCT抗腫瘍効果および中皮腫BNCTを目的として中皮腫マウスモデルを用いたBNCT抗腫瘍効果を検討する。

結果と考察

マウス大腸がん移植マウスに対するホウ素ナノデバイスの尾静脈注射による全身投与では、中性子照射後１週間で腫瘍の委縮がみられ、２週間でほぼ１００％のマウスの腫瘍の消失を達成した。
　胸膜中皮腫に豊富に発現するヒアルロン酸の受容体であるCD44を標的としたホウ素ナノデバイスを開発し、BNCT治療実験を行ったところ、中性子照射後３週間以上にわたり生存を観察したが、１００％生存しほとんどのマウスでは胸膜中皮腫の消失を達成した。
トランスフェリン結合型ホウ素ナノデバイスのヒト膀胱癌細胞の極めて高い細胞内への取り込みが確認された。また、マウス膀胱照射実験において、照射3カ月後の時点でマウス膀胱に線維化の所見は確認されなかった。
　マウス脳腫瘍モデルに対し、BSO注射によるBSHの血中滞留性体内安定性について検証し、腫瘍内濃度を向上させる手法を新たに開発した。
　トランスフェリン修飾ホウ素ナノデバイスを肝動注することにより腫瘍内ボロン濃度を正常肝組織より高めることができ、京都大学原子炉実験所にてBNCTを施行し腫瘍増殖抑制効果を見いだせた。

結論

本研究によって、開発した高集積化ホウ素ナノデバイスは、有力なホウ素薬剤の一つとなりうると考えられる。 今後、臨床研究を目指し非臨床試験に向けた安全性試験およびホウ素ナノデバイスのGMP製造を計画して行く。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-09-21
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201011004B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ホウ素ナノデバイス型中性子捕捉治療
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-ナノ・一般-004
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 中村 浩之(学習院大学 理学部)

研究分担者(所属機関)

• 松村　明(筑波大学大学院人間総合科学研究科)
• 李　千萬(大阪大学大学院医学研究科)
• 鈴木　実(京都大学原子炉実験所)
• 丸山　一雄(帝京大学薬学部)
• 柳衛　宏宣(東京大学大学院工学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療機器開発推進研究（低侵襲・非侵襲医療機器（ナノテクノロジー）研究）
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

BNCTは、低エネルギーである熱・熱外中性子がホウ素との核反応により生ずる強力な粒子線を用いるものであり、がん部位へホウ素デリバリーと中性子線照射のダブルターゲティングが可能である。使用するホウ素化合物は低毒性であることから化学療法のような重篤な副作用はなく、また放射線療法のような照射場内の正常組織へのダメージもきわめて低い治療法で、治療後の患者への負担が極めて小さい特徴をもつ。
現在、脳腫瘍、悪性黒色腫、頭頚部がんに対してBNCT適応疾患として原子炉から得られる中性子源を利用してすでに臨床研究がおこなわれているが、今研究では、治療効果の向上および適応疾患の拡大を目的として次世代DDS型ホウ素薬剤の開発を行う。

研究方法

本申請者が既に開発に成功しているホウ素ナノデバイスを用いて、BNCTの適用拡大を検討する。具体的には、ホウ素ナノデバイスにアクティブターゲティング機能を導入し、トランスフェリン結合型、ヒアルロン酸修飾型デバイスを用いて、膀胱がん、脳腫瘍、肝臓がん、中皮腫を対象とし、これらの動物モデルで腫瘍内ホウ素濃度と治療効果に関して調べ、ホウ素デバイスの最適化を検討する。

結果と考察

マウス大腸がん移植マウスに対するホウ素ナノデバイスの尾静脈注射による全身投与では、中性子照射後２週間でほぼ１００％のマウスの腫瘍の消失を達成した。
　胸膜中皮腫を標的としたホウ素ナノデバイスを開発し、BNCT治療実験を行ったところ、中性子照射後３週間以上にわたり生存を観察したが、１００％生存しほとんどのマウスでは胸膜中皮腫の消失を達成した。
トランスフェリン結合型ホウ素ナノデバイスのヒト膀胱癌細胞の極めて高い細胞内への取り込みが確認された。また、マウス膀胱照射実験において、照射3カ月後の時点でマウス膀胱に線維化の所見は確認されなかった。
　マウス脳腫瘍モデルに対し、BSO注射によるBSHの血中滞留性体内安定性について検証し、腫瘍内濃度を向上させる手法を新たに開発した。
　トランスフェリン修飾ホウ素ナノデバイスを肝動注することにより腫瘍内ボロン濃度を正常肝組織より高めることができ、BNCTを施行し腫瘍増殖抑制効果を見いだせた。

結論

本研究によって、開発した高集積化ホウ素ナノデバイスは、有力なホウ素薬剤の一つとなりうると考えられる。 今後、臨床研究を目指し非臨床試験に向けた安全性試験およびホウ素ナノデバイスのGMP製造を計画して行く。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-09-21
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201011004C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ホウ素中性子捕捉治療のための腫瘍への効率的ホウ素デリバリーシステムを達成した。ホウ素キャリアーとしてホウ素ナノデバイスの開発に成功し、さらにアクティブターゲティング機能を導入した、トランスフェリン結合型、ヒアルロン酸修飾型デバイスを用いて、大腸がん、膀胱がん、脳腫瘍、肝臓がん、中皮腫を対象とした、これらの動物モデルでの中性子捕捉治療効果を検討した。その結果、大腸がん、肝臓がん、中皮腫に対して高い抗腫瘍効果を見出した。
• 臨床的観点からの成果: 安全性も調べており、特記すべき毒性はみられていない。また、GMP基準でのホウ素ナノデバイス製剤の製造法の確立にも成功している。現在、中皮腫を用いた中性子捕捉治療への臨床展開がホウ素薬剤であるBPAにより検討されている。その知見をもとに、本研究で開発したホウ素ナノデバイス製剤の中皮腫を対象とした前臨床試験を進められる。また、アクティブターゲティング機能を有していないホウ素ナノデバイス製剤でも大腸がん移植マウスで顕著な治療効果が得られていることから、肉腫を中心とした臨床応用を検討していく。
• ガイドライン等の開発: ガイドライン等の開発に関しては、現在開発が進められている中性子捕捉治療用加速器のビームなどを考慮し、今後前臨床試験を進めながら検討していく。
• その他行政的観点からの成果: 中性子捕捉治は、がん部位へホウ素デリバリーと中性子線照射のダブルターゲティングが可能である次世代細胞選択的放射線療法であり、そのQOLの高い治療法として、注目されている。2012年11月から悪性脳腫瘍に対する加速器中性子捕捉療法の第１相臨床試験が開始され、いよいよ中性子捕捉療法が低侵襲がん治療である放射線治療の１つとして、国民へ提供できる日が近くなってきた。本研究成果は、国民生活大きく貢献できる可能性を示唆するものである。
• その他のインパクト: 本研究代表者は、研究事業を進めている期間中に、第7回日本中性子捕捉療法学会学術大会 大会長として平成22年8月５-6日に学習院大学にて開催し、過去最大の170名を超す参加者と研究討論が行われた。また、学術大会後には、一般市民向け講演会を開催し、本学会会員の4名の医師の先生方により、最新の放射線療法をはじめ、小児医療の現状や脳の老化に関する非常に生活に密接した講演会を開催した。また、2013年3月16日には東京医科歯科大学において「第7回市民講演会」にて本研究成果を一般市民向けに紹介した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 6件
• 原著論文（英文等）: 50件
• その他論文(和文): 1件
• その他論文(英文等): 3件
• 学会発表(国内学会): 70件
• 学会発表(国際学会等): 35件
• その他成果(特許の出願): 2件 ; 「出願」「取得」計1件
• その他成果(特許の取得): 3件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 5件

特許

• 特許の名称: ホウ素１０同位体を含むホウ素化合物を内封したリポソーム
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2011-128379 ; 発明者名: 中村浩之、立川将士 ; 権利者名: 学校法人 学習院 ; 出願年月日: 20110608 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 含ホウ素ポルフィリン誘導体
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2009-186014 ; 発明者名: 中村浩之、Mohamed, E. El-Zaria、潘鉉承、 ; 権利者名: 学校法人 学習院 ; 出願年月日: 20090810 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: ホウ素含有化合物およびこれを用いたリポソーム
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 4972352 ; 発明者名: 中村浩之、李宗大、浅野智之 ; 権利者名: 中村浩之、ステラケミファ（株） ; 出願年月日: 20060706 ; 取得年月日: 20120413 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: ホウ素含有化合物およびこれを用いたリポソーム
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 5010887 ; 発明者名: 中村浩之、浅野智之 ; 権利者名: 中村浩之、ステラケミファ（株） ; 出願年月日: 20061006 ; 取得年月日: 20120608 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: ホウ素イオンクラスター型コレステロール及びリポソーム
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 5248003 ; 発明者名: 中村浩之、浅野智之 ; 権利者名: 中村浩之、ステラケミファ（株） ; 出願年月日: 20060925 ; 取得年月日: 20130419 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: M. E. El-Zaria, H. Nakamura; New Strategy for Synthesis of Mercaptoundecahydrododecaborate Derivatives via Click Chemistry: Possible Boron Carriers and Visualization in Cells for Neutron Capture Therapy; Inorg. Chem. , 48 (24) , 11896-11902 (2009)
• 原著論文2: S. Kawabata, SI. Miyatake, N. Nonoguchi, et al; Survival benefit from boron neutron capture therapy for the newly diagnosed glioblastoma patients; Appl. Radiat. Isot. , 67 , 15-18 (2009)
• 原著論文3: H. Fujii, A. Matsuyama, H. Komoda, et al; Cationized gelatin-HVJ envelope with sodium borocaptate improved the BNCT efficacy for liver tumors in vivo; Radiat. Oncol. , 6 (8) , 1-12 (2011)
• 原著論文4: M. Shirakawa, T. Yamamoto, K. Nakami et al; development of as functional Liposome modified a novel lipid analog for BNCT; Proceedings of 14th International Congress of Neutron Capture Therapy , 335-338 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-18
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201011004Z