大規模生体内分子測定による薬物誘発性肝障害バイオマーカーの探索研究

文献情報

文献番号

201010007A

報告書区分

総括

研究課題名

大規模生体内分子測定による薬物誘発性肝障害バイオマーカーの探索研究

課題番号

H20-バイオ・一般-011

研究年度

平成22(2010)年度

研究代表者(所属機関)

曽我　朋義(慶應義塾大学　環境情報学部　および　先端生命科学研究所)

研究分担者(所属機関)

本間　雅(東京大学　医学部)
渡部　浩治(アステラス製薬株式会社　安全性研究所)
奈良岡　準(アステラス製薬株式会社　安全性研究所)
竹内　健一郎(アステラス製薬株式会社　安全性研究所)
大村　功(アステラス製薬株式会社　安全性研究所)
鈴村　謙一(アステラス製薬株式会社　創薬推進研究所)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金厚生科学基盤研究分野創薬基盤推進研究（創薬バイオマーカー探索研究）

研究開始年度

平成20(2008)年度

研究終了予定年度

平成24(2012)年度

研究費

27,900,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

一般に薬物誘発性毒性は肝障害として現れる例が多く、東大病院においても、薬物性肝障害発症患者は年間約100名程度と見積もられている。しかしながら、薬物性肝障害に共通する特徴的な所見は必ずしも無く、現状では確定診断は困難である。また、糖尿病治療薬トログリタゾンのように投与中止後も症状が悪化する例も報告されており、確定診断を可能にする所見の発見は急務である。本研究は、最新の測定技術を用いて生体内の内因性分子を大規模に測定し、薬物性肝障害の早期かつ正確な診断マーカーの開発を目指すものであり、平成20年度より5年計画で実施する。

研究方法

薬物性肝障害モデル動物を構築し、コントロール動物の肝臓と血清の生体内分子を網羅的に測定・比較することで、ヒトの臨床を反映する薬物性肝障害マーカーを探索する。さらに薬物性肝障害およびウイルス性肝炎など他の肝障害疾患の患者および健常人の血液検体を測定し、実臨床において有用な薬物性肝障害マーカーを開発する。

結果と考察

平成22年度は、前年度までに見出された肝障害バイオマーカーであるγ-Glu-Xペプチドを中心に、より大規模に集積した薬物性肝障害検体を用いて検証を進めた結果、薬物性肝障害発症群においては、肝障害発現以前の段階からすでに高値を示し、肝障害の進展によって大きく変動しないことが見出された。また、炎症性サイトカインであるTNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6の血清中レベルが、同様に薬物性肝障害発症群において、肝障害発現以前の段階から高値を示し、肝障害の進展に伴う変動は少ないことも明らかとなった。これらの結果に基づいて、特異体質性薬物性肝障害の発症機序に関して、新たな理解が得られる可能性が示唆された。

結論

平成23年度以降は、特異体質性薬物性肝障害の発症機序に関する検討を中心に進め、ヒトにおける発症予測バイオマーカーとしての運用方法の確立・検証を進める予定である。