トキシコゲノミクス研究の臨床への展開

文献情報

• 文献番号: 201010003A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: トキシコゲノミクス研究の臨床への展開
• 課題番号: H20-バイオ・一般-003
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 藤村 昭夫(自治医科大学 医学部 薬理学講座臨床薬理学部門)

研究分担者(所属機関)

• 安藤　仁(自治医科大学　医学部　薬理学講座臨床薬理学部門)
• 牛島　健太郎(自治医科大学　医学部　薬理学講座臨床薬理学部門)
• 輿水　崇鏡(自治医科大学　医学部　薬理学講座分子薬理学部門)
• 簑田　清次(自治医科大学　医学部　内科学講座アレルギー膠原病学部門)
• 鈴木　光明(自治医科大学　医学部　産科婦人科学講座)
• 森田　辰男(自治医科大学　医学部　腎泌尿器外科学講座泌尿器科学部門)
• 草間　幹夫(自治医科大学　医学部　歯科口腔外科学講座)
• 志賀　剛(東京女子医科大学　医学部　循環器内科学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 創薬基盤推進研究（創薬バイオマーカー探索研究）
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 46,838,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

薬物療法の安全性を向上させることを目的として、これまでの成果をもとにトキシコゲノミクス研究を臨床へ展開した。

研究方法

重篤な有害反応をきたすことが知られている13 種類の薬物を選択し、倫理面に十分配慮した上で、いずれかの薬物を使用する患者よりその使用前後で末梢血を採取した。また、実際に有害反応をきたした患者からも末梢血をサンプリングした。採取した血液細胞よりRNAを抽出し、GeneChipを用いて網羅的遺伝子発現解析を行った。さらに、臨床検体における遺伝子発現情報を適切に解析するため、培養細胞および動物の遺伝子発現におよぼすそれらの薬物の影響を調べた。

結果と考察

計660の臨床検体を収集し、臨床検体の遺伝子発現データベースを構築した。また、このデータベースを用いて作成した、フルタミドによる肝障害発現を投与前に予測するインデックスの妥当性を確認した。基礎実験では、ブシラミンやリトドリンによる臓器障害モデルを用い、薬物性腎障害早期検出マーカーとしてvanin-1およびlipocalin 2、肝障害早期検出マーカーとしてserum amyloid Aを見出した。さらに、亜ヒ酸によるQT延長の克服薬としてα-リポ酸の有用性を明らかにした。今後は、これらのマーカーおよび有害反応軽減法の臨床的有用性を確認する臨床研究を実施していく予定である。

結論

患者の末梢血を用いたトキシコゲノミクス研究を実施し、安全性バイオマーカーの同定と有害反応軽減法の開発を行った。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-09-21
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201010003B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: トキシコゲノミクス研究の臨床への展開
• 課題番号: H20-バイオ・一般-003
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 藤村 昭夫(自治医科大学 医学部 薬理学講座臨床薬理学部門)

研究分担者(所属機関)

• 安藤　仁(自治医科大学　医学部　薬理学講座臨床薬理学部門)
• 牛島　健太郎(自治医科大学　医学部　薬理学講座臨床薬理学部門)
• 輿水　崇鏡(自治医科大学　医学部　薬理学講座分子薬理学部門)
• 簑田　清次(自治医科大学　医学部　内科学講座アレルギー膠原病学部門)
• 鈴木　光明(自治医科大学　医学部　産科婦人科学講座)
• 森田　辰男(自治医科大学　医学部　腎泌尿器外科学講座泌尿器科学部門)
• 草間　幹夫(自治医科大学　医学部　歯科口腔外科学講座)
• 志賀　剛(東京女子医科大学　循環器内科学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 創薬基盤推進研究（創薬バイオマーカー探索研究）
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

薬物療法の安全性を向上させることを目的として、これまでに得られた成果をもとにトキシコゲノミクス研究を臨床へ展開した。

研究方法

重篤な有害反応をきたすことが知られている13 種類の薬物を選択し、倫理面に十分配慮した上で、いずれかの薬物を使用する患者よりその使用前後で末梢血を採取した。また、実際に有害反応をきたした患者からも末梢血をサンプリングした。採取した血液細胞よりRNAを抽出し、GeneChipを用いて網羅的遺伝子発現解析を行った。さらに、臨床検体における遺伝子発現情報を適切に解析するため、培養細胞および動物の遺伝子発現におよぼすそれらの薬物の影響を調べた。

結果と考察

計660の臨床検体を収集し、臨床検体の遺伝子発現データベースを構築した。また、このデータベースを利用し、フルタミドによる肝障害発現を投与前に予測するmRNAインデックスを見出した。基礎実験では、ブシラミンやリトドリンによる臓器障害モデルを作製し、薬物性腎障害早期検出マーカーとしてvanin-1およびlipocalin 2、肝障害早期検出マーカーとしてserum amyloid Aを見出した。さらに、亜ヒ酸によるQT延長の克服薬としてα-リポ酸の有用性を明らかにした。今後は、これらのマーカーおよび有害反応軽減法の臨床的有用性を確認する臨床研究を実施していく予定である。

結論

患者の末梢血を用いたトキシコゲノミクス研究を実施し、安全性バイオマーカーの同定と有害反応軽減法の開発を行った。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-09-21
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201010003C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 重篤な有害反応をきたすことが知られている13 種類の薬物の使用前後において600以上の末梢血検体を採取し、学術的に貴重な臨床検体の遺伝子発現データベースを構築した。
• 臨床的観点からの成果: 構築したデータベースを利用し、フルタミドによる肝障害発現を投与前に予測するmRNAインデックスを見出した。また、基礎実験により、亜ヒ酸によるQT延長に対する克服薬を開発し、薬物性腎障害・肝障害を早期に検出するバイオマーカー候補も見出した。
• ガイドライン等の開発: 現時点では該当なし。
• その他行政的観点からの成果: 現時点では該当なし。
• その他のインパクト: 現時点では該当なし。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 7件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 15件
• 学会発表(国際学会等): 2件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kumazaki M, Ando H, Sasaki A et al.; Protective effect of α-lipoic acid against arsenic trioxide-induced acute cardiac toxicity in rats.; J Pharmacol Sci , 115 (2) , 244-248 (2011); 10.1254/jphs.10280SC
• 原著論文2: Kumazaki M, Ando H, Kakei M et al.; alpha-Lipoic acid protects against arsenic trioxide-induced acute QT prolongation in anesthetized guinea pigs.; Eur J Pharmacol , 705 (1-3) , 1-10 (2013); 10.1016/j.ejphar.2013.02.027
• 原著論文3: Kumazaki M, Ando H, Ushijima K et al.; Comparative effects of statins on murine cardiac gene expression profiles in normal mice.; Eur J Pharmacol , 707 (1-3) , 71-77 (2013); 10.1016/j.ejphar.2013.03.022
• 原著論文4: Hosohata K, Ando H, Fujimura A.; Urinary vanin-1 as a novel biomarker for early detection of drug-induced acute kidney injury.; J Pharmacol Exp Ther , 341 (3) , 656-662 (2012); 10.1124/jpet.112.192807
• 原著論文5: Hosohata K, Ando H, Fujimura A.; Vanin-1: a potential biomarker for nephrotoxicant-induced renal injury.; Toxicology , 290 (1) , 82-88 (2011); 10.1016/j.tox.2011.08.019
• 原著論文6: Hosohata K, Ando H, Takeshita Y et al.; Urinary Kim-1 is a sensitive biomarker for the early stage of diabetic nephropathy in Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats.; Diab Vasc Dis Res (2014)
• 原著論文7: Washino S, Ando H, Ushijima K et al.; Temsirolimus induces surfactant lipid accumulation and lung inflammation in mice.; Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (2014)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-27
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201010003Z