新規標的に対する小分子化合物を基盤とした抗HIV化学療法剤の開発

文献情報

文献番号

201009018A

報告書区分

総括

研究課題名

新規標的に対する小分子化合物を基盤とした抗HIV化学療法剤の開発

課題番号

H22-政策創薬・一般-005

研究年度

平成22(2010)年度

研究代表者(所属機関)

松岡　雅雄(京都大学　ウイルス研究所)

研究分担者(所属機関)

藤井　信孝(京都大学大学院薬学研究科)
大石　真也(京都大学大学院薬学研究科)
村上　努(国立感染症研究所　エイズ研究センター)
嶋田　泰宏(富士フイルム株式会社　医薬品研究所)
前田　英樹(富士フイルム株式会社　医薬品研究所)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金厚生科学基盤研究分野創薬基盤推進研究（政策創薬総合研究）

研究開始年度

平成22(2010)年度

研究終了予定年度

平成24(2012)年度

研究費

24,616,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

HIV感染症に対する長期的な抗HIV薬の服用は、その著しい効果の一方、耐性HIV出現の要因ともなっている。この問題に対処するためには、既存薬剤に対する耐性HIVを効果的に制御できる新規薬剤を開発する必要がある。本研究では、我々がこれまでに化合物スクリーニングより見出した抗HIV活性を有する新規骨格小分子化合物を基に、富士フイルムと京都大学の連携により効率的な構造最適化研究・作用機序解析を実施し、強力かつ安全な新規抗HIV剤の開発研究を行うことを目的とする。また、CXCR4選択的阻害剤の開発については、耐性プロファイルの解析や高活性誘導体の合成を通して、CXCR4阻害剤の実用化へ向けた研究を行う。

研究方法

抗HIV活性小分子化合物の構造最適化研究ならびに光アフィニティープローブ作製においては、種々の有機合成法を用いて誘導体を作製した。これらの誘導体は、MAGI法およびMTT法により抗HIV活性を評価した。CXCR4阻害剤の耐性誘導では、HIV-1 NL4-3株を用いて薬剤濃度を増加させながら耐性株を誘導した。得られた耐性株からウイルスDNAを抽出し、塩基配列を解読することで誘導されたアミノ酸変異を同定した。また、同定された変異を導入したエンベロープ組換えHIVを作製し、薬剤感受性への影響を調べた。

結果と考察

抗HIV活性小分子化合物の構造最適化研究では、小分子化合物の構造を3つに分割し、様々な誘導体作製および活性評価を行った結果、抗HIV活性の高活性化に必要な部分構造を同定した。また、光アフィニティープローブによる標的分子同定のために、光感受性官能基とビオチンを付加した誘導体を作製した。CXCR4阻害剤の研究においては、経口吸収性を示すCXCR4阻害剤を用いた約2年間におよぶ試験管内耐性誘導の結果、HIV-1 gp120 V3領域に共通の変異が導入された。これらの変異は、用いた4種類のCXCR4阻害剤に対して感受性低下を引き起こした。

結論

抗HIV活性小分子化合物の研究では、既に同定したリード化合物を基に高活性化誘導体の開発に成功した。また、CXCR4阻害剤の研究では、耐性プロファイルの解析を行い、詳細な作用機序を解明した。本年度得られた新規薬剤開発のための有益な情報を基に、多剤耐性HIVにも効果を示す新規抗HIV剤の開発研究を推進する。