Ｈ１２（ＡＤＰ）リポソームの人工血小板としての前臨床評価（効力と安全性）

文献情報

文献番号

201009008A

報告書区分

総括

研究課題名

Ｈ１２（ＡＤＰ）リポソームの人工血小板としての前臨床評価（効力と安全性）

課題番号

H21-政策創薬・一般-005

研究年度

平成22(2010)年度

研究代表者(所属機関)

半田　誠(慶應義塾大学医学部　輸血・細胞療法センター)

研究分担者(所属機関)

池田　康夫(早稲田大学理工学術院　医工学)
武岡　真司(早稲田大学理工学術院　医工学)
木下　学(防衛医科大学校、侵襲免疫学)
丸山　徹(熊本大学薬学部　医療薬剤学)
鈴木　克彦(早大スポーツ科学術院、予防医学)
後藤　信哉(東海大学医学部　循環器病学)
村田　満(慶應義塾大学医学部、臨床検査医学 )
鈴木　英紀(東京都総合医学研究所、血液学)
鎌田　徹治(慶應義塾大学医学部　解剖学)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金厚生科学基盤研究分野創薬基盤推進研究（政策創薬総合研究）

研究開始年度

平成21(2009)年度

研究終了予定年度

平成23(2011)年度

研究費

26,924,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

H12(ADP)リポソーム(フィブリノゲンγ鎖C末端アミノ酸配列由来合成ペプチド(H12)表面修飾、アデノシン5’-二リン酸(ADP)内包化ナノ微粒子)の効力と安全性について検討を加え、人工血小板としての適格性を評価する．

研究方法

外傷性臓器損傷ウサギモデルを用いて大量輸血に伴う急性血小板減少症への適応を評価し、組織学的検討を加えた．同時に、炎症系への作用を好中球の活性化酸素産生能（ルミノール反応）を指標にex vivoで評価した．アイソトープ標識物の体内動態を健常マウスとラットを用い解析した．血栓症誘発作用を止血血栓と対比してマウス精巣動脈血栓症モデルで評価した．血中脂質の代理マーカとしての可能性を健常ラットで検討した．リポソームの品質と性能に及ぼす脂質膜組成（荷電）の影響を血小板凝集計等のin vitro評価系で検討した．CHO細胞発現系を用いて、αIIbβ3インテグリンとの結合kineticsやネオ抗原誘発作用をin vitro解析した．

結果と考察

当該リポソーム投与により、血小板輸血と同様、肝臓損傷部位からの出血が強力に阻害され、モデル動物の救命が達成された．リポソームは出血部位に特異的に集積し、異物反応は惹起しなかった．リポソームは薬剤として十分な血液滞留性と体外排泄性を示した．リポソームの集積は動脈血栓と比較して止血血栓により選択的であった．血中リン脂質測定がリポソームの代理検査となる可能性が指摘できた．リポソームの表面陰性荷電を増加させることで、活性化血小板への結合性や血小板凝集補助機能を増強させた．αIIbβ3インテグリンへのネオ抗原誘発作用は認めなかった．

結論

種々のin vitro 、in vivo評価系を用いて、H12(ADP)リポソームの人工血小板としての適格性を、効力と安全性の面から評価することができた．とくに、緊急性があり血小板輸血が利用できないニーズの高い対象（外傷に伴う大量出血／輸血による急性血小板減少症）への適応の妥当性が初めて明らかとなった．