ADA欠損症における遺伝子治療臨床研究

文献情報

文献番号
199700733A
報告書区分
総括
研究課題名
ADA欠損症における遺伝子治療臨床研究
課題番号
-
研究年度
平成9(1997)年度
研究代表者(所属機関)
崎山　幸雄(北海道大学医学部小児科講座)
研究分担者(所属機関)
  • 脇坂明美(北海道大学医学部病理学第一講座)
  • 藤田寿一(北海道大学医学部附属癌研究施設分子遺伝部門)
  • 小林正伸(北海道大学医学部附属癌研究施設病理部門)
研究区分
厚生科学研究費補助金 先端的厚生科学研究分野 ヒトゲノム・遺伝子治療研究事業
研究開始年度
平成9(1997)年度
研究終了予定年度
平成11(1999)年度
研究費
27,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
「アデノシンデアミナーゼ欠損症における遺伝子治療臨床研究実施計画書」に基づいて平成7年度から実施した遺伝子治療臨床研究の結果、患児の免疫機構の再建が得られたため、平成9年3月で遺伝子導入細胞の投与を一時中断した。本研究は、遺伝子導入細胞投与中断後に、ADA酵素補充療法を継続しながら遺伝子治療の有効性、安全性について長期的、客観的評価を行うことを目的とする。
研究方法
1)ADAGENによるのADA酵素補充療法(週1回、1バイアル筋肉内注射)を継続した。2)遺伝子治療中断後の患者の臨床経過、一般血液生化学検査(リンパ球及びその分画の推移、血清免疫グロブリン値の推移、肝機能検査、腎機能検査)免疫学的特殊検査(リンパ球幼若化反応、T細胞活性化マーカー発現能、リンフォカイン遺伝子発現能及び産生能、イムノグロブリン産生能、特異抗原に対する遅延型皮膚反応、各種抗原に対する特異抗体産生能、TCRレパトア解析、TCRクロノタイプ解析)、RCR検査(ウエスタンブロット法、Mus dunni 増幅法、S+L-法、env 遺伝子PCR法、逆転写酵素活性測定)、遺伝子導入細胞の検索(半定量PCR法、in situ PCR法、FISH法、ADA活性測定)を継続した。
結果と考察
平成9年3月の11回目の治療で遺伝子導入細胞投与を一時中断し、その後ADA酵素補充療法を継続しながら、各種検査を経時的に施行し、患児の免疫機能の総合的評価、導入遺伝子の体内動態の検討、遺伝子治療に関わる安全性の評価等を行い以下の結果を得た。1)遺伝子治療中断後も患児の末梢血リンパ球数は 1,000 /ml 前後を維持している。2)患児の末梢血リンパ球分画ではCD8陽性T細胞の比率が次第に減少し、正常の比率に近づいてきている。3)遺伝子治療中断後も、患児末梢血単核球で導入遺伝子が検出されている。4)遺伝子治療中断一年後も患児末梢血単核球でのADA活性は8～10単位を維持している。5)患児の免疫学的検査では、遅延型皮膚反応、同種血球凝集素価や各種ワクチンに対する特異抗体の上昇などが維持されている。静注用グロブリン製剤の投与間隔は次第に延ばして中止したが、血清免疫グロブリン値はほぼ正常域を維持している。6)これまでに特別な副作用は認められていない。7)RCRは全て陰性であった。8)患児は普通の小学校に通学し特別な制限もなく生活し、重症感染症等もなく良好に経過している。以上の様に、遺伝子治療の効果は確実に維持されていることが確認された。
今回の遺伝子治療臨床研究の結果、遺伝子導入細胞投与中断後の患者末梢血単核細胞中に導入したADA遺伝子と有意のADA活性が継続的に確認され、患者の免疫機能検査や臨床経過との相関性も認められた。しかし、その効果がどれほど長期にわたって維持されるかについて、今後の慎重な経過観察が必要である。また、効果が減弱してきた場合の治療法についても考慮する必要がある。
結論
末梢血T細胞を標的としレトロウイルスを用いた今回の遺伝子治療臨床研究では、遺伝子導入細胞の投与を11回で一時中断しているが、その後1年間の経過観察により治療効果の持続が確認された。今後も諸検査を継続して遺伝子治療の長期的な有効性と安全性を確認する必要がある。

公開日・更新日

公開日
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更新日
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研究報告書（紙媒体）