日本人長鎖脂肪酸代謝異常症の患者数把握と、治療指針作成および長期フォローアップ体制確立のための研究

文献情報

• 文献番号: 200936247A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 日本人長鎖脂肪酸代謝異常症の患者数把握と、治療指針作成および長期フォローアップ体制確立のための研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H21-難治・一般-192
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 大竹 明(埼玉医科大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 遠藤　文夫(熊本大学　医学部)
• 奥山　虎之(国立成育医療センター　臨床検査部)
• 高柳　正樹(千葉県こども病院　代謝科、小児救急診療科)
• 長谷川　有紀(島根大学　医学部)
• 但馬　剛(広島大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 20,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究においては長鎖脂肪酸代謝異常症の(1) 患者数と病状の現状把握、(2) 新規の診断基準の作成、(3) 病態に合わせた治療指針の作成、(4) 今後の長期フォローアップ・支援体制の確立を目的とする。

研究方法

以下の3つの集団を対象として、タンデムマス法を用いて候補症例をピックアップ後、班員が協力して酵素診断・遺伝子診断を行い診断を確定する。3つの集団とは、1)タンデムマス法を用いた新生児マス・スクリーニング（NBS）で疑われた症例、2)乳児突然死症候群やライ症候群、インフルエンザ脳症などとして急性発症した症例、3) 幼児期以降に筋肉痛、脱力、肝機能障害のエピソードなど骨格筋症状で発症した症例である。同時にアンケート調査を実施し、我が国における長鎖脂肪酸代謝異常症の発生状況を調査し、患者数と病状の現状把握を行う。さらにNBSの拡大傾向の強い米国の現状を調査し、どのような倫理的配慮や社会的要請から行われたかも考察する。これらを総合して本疾患のスクリーニングから確定診断に至る診断支援体制を構築する。

結果と考察

奥山は脂肪酸代謝異常症をNBSに取り入れる場合の倫理面を考察した。遠藤は日齢2に心室細動で発症した極長鎖アシル-CoA脱水素酵素（VLCAD）欠損症最重症型新生児例を迅速に確定診断した。高柳は9例のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI（CPT I）欠損症を確定診断した。長谷川はタンデムマス分析で、1)群から7例(17%)、2)群から8例(20%)、3)群から2例(100%)の合計17例を脂肪酸代謝異常症疑いと診断した。但馬は4例のVLCAD疑い症例を解析して2例を確定診断した。大竹はアンケート調査により日本ではCPT II 欠損症とVLCAD欠損症で長鎖脂肪酸代謝異常症の2/3以上を占めることを明らかにすると共に、突然死症例より2例の脂肪酸代謝異常症を診断した。以上よりタンデムマスを用いたNBSの必要性は明らかである。

結論

長鎖脂肪酸代謝異常症は、早期に診断し簡単な生活指導を行うことにより、その多くで脳症や突然死を避けることが可能である。タンデムマスを用いたNBSとその後の確定診断システム構築の必要性を確認した。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-06-01
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200936247C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 乳児突然死症例から２例の脂肪酸代謝異常症を診断し、新生児マス・スクリーニング（NBS）の必要性は明かである。その際の課題は、スクリーニング陽性症例に対する酵素診断を中心とする確定診断システムの構築と、NBS以前に発症する様な超重症症例に対する対策が挙げられる。またNBS開始上の倫理的課題として、１)適切な治療法が確立していないものがある、２）発症しないスクリーニング陽性者が存在する、の２点が挙げられ、検査前の十分な説明とインフォームドコンセントが必要である。
• 臨床的観点からの成果: アンケート調査により日本ではカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（CPT） II 欠損症と極長鎖アシル-CoA脱水素酵素（VLCAD）欠損症とで長鎖脂肪酸代謝異常症の2/3以上を占めることを明らかにした。長鎖脂肪酸代謝異常症は、早期に診断し簡単な生活指導を行うことにより、その多くで脳症や突然死を避けることが可能である。タンデムマスを用いた新生児マス・スクリーニングとその後の確定診断システム構築の必要性を確認した。
• ガイドライン等の開発: ライ様症候群、乳児突然死症候群等により急性発症した児や、労作時筋痛・横紋筋融解、心肥大・肝臓障害等で慢性発症した児に対しては、血糖、血中アンモニア測定、血液ガス分析に始まる一次スクリーニングをまず行う。以上で診断が疑わしい児に対しては、タンデムマス分析によるスクリーニングを早急に行い、陽性例に対しては直ちに専門施設に紹介し酵素診断を中心とする確定診断を受けることが重要である。この様な有症状者に対する一般臨床医と専門医の連携システムの構築が、NBSシステム開発と共に重要である。
• その他行政的観点からの成果: さいたま市におけるタンデムマス・スクリーニングの導入・実施。埼玉県を始めとする数自治体でもタンデムマス・スクリーニングの導入を検討中。
• その他のインパクト: 日本小児科学会地方会等における招待講演10件。

発表件数

• 原著論文（和文）: 5件
• 原著論文（英文等）: 16件
• その他論文(和文): 2件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 31件
• 学会発表(国際学会等): 9件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Murayama K, Nagasaka H, Ohtake A, et al.; Intractable secretory diarrhea in a Japanese boy with mitochondrial respiratory chain complex I deficiency.; Eur J Pediatr , 168 (3) , 297-302 (2009)
• 原著論文2: Kaji S, Murayama K, Ohtake A, et al.; Fluctuating liver functions in siblings with MPV17 mutations and possible improvement associated with dietary and pharmaceutical treatments targeting respiratory chain complex II.; Mol Genet Metab , 97 (4) , 292-296 (2009)
• 原著論文3: Komaki H, Nishigaki Y, Ohtake A, et al.; Pyruvate therapy for Leigh syndrome due to cytochrome c oxidase deficiency.; Biochim Biophys Acta (General Subjects) , 1800 (3) , 313-315 (2010)
• 原著論文4: Okuyama T, Tanaka A, Suzuki Y, et al.; Japan Elaprase Treatment (JET) study: Idursulfase enzyme replacement therapy in adult patients with attenuated Hunter syndrome (Mucopolysaccharidosis II, MPS II).; Mol Genet Metab , 99 (1) , 18-25 (2010)
• 原著論文5: Tsuburaya R, Hasegawa Y, Takayanagi M, et al.; Molecular analysis of a presymptomatic case of carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) deficiency detected by tandem mass spectrometry newborn screening in Japan. ; Brain&Dev , 32 (5) , 409-411 (2010)
• 原著論文6: Purevsuren J, Kobayashi H, Hasegawa Y, et al.; A novel molecular aspect of Japanese patients with medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCADD): c.449-452delCTGA is a common mutation in Japanese patients with MCADD.; Mol Genet Metab , 96 (2) , 76-79 (2009)
• 原著論文7: Purevsuren J, Fukao T, Hasegawa Y, et al.; Clinical and molecular aspects of Japanese patients with mitochondrial trifunctional protein deficiency.; Mol Genet Metab , 98 (4) , 372-377 (2009)
• 原著論文8: Li H, Fukuda S, Hasegawa Y, et al.; Effect of heat stress and bezafibrate on mitochondrial β-oxidation Comparison between cultured cells from normal and mitochondrial fatty acid oxidation disorder children using in vitro probe acylcarnitine profiling assay.; Brain&Dev , 32 (5) , 362-370 (2009)
• 原著論文9: Mushimoto Y, Hasegawa Y, Kobayashi H, et al.; Enzymatic evaluation of glutaric academia type 1by an in vitro probe assay of acycarnitine profiling using fibroblasts and electrospray ionization /tandem mass spectrometry (MS/MS).; Journal of Chromatography B , 877 , 2648-2651 (2009)
• 原著論文10: 内藤幸恵、村山 圭、大竹 明 他; ミトコンドリア呼吸鎖の酵素活性により診断された新生児ミトコンドリア心筋症．; 日本未熟児新生児学会雑誌 , 21 (1) , 51-55 (2009)
• 原著論文11: 大坪善教, 白尾謙一郎, 但馬剛 他; 新規ETHE1遺伝子変異を認めたエチルマロン酸脳症の１例．; 日本小児科学会雑誌 , 113 (4) , 739-744 (2009)
• 原著論文12: 四本由郁, 長谷川有紀, 小林弘典 他; 脂肪酸代謝障害の所見を示したセレウス菌食中毒に伴う急性脳症の5歳例．; 日本小児科学会雑誌 , 113 (1) , 75-78 (2009)
• 原著論文13: 但馬剛, 佐倉伸夫; メープルシロップ尿症の酵素診断. ; 日本マス・スクリーニング学会誌 , 19 , 45-49 (2009)
• 原著論文14: 小野浩明，但馬剛，佐倉伸夫 他; タンデムマス新生児スクリーニングの尿素サイクル異常症に対する有用性−OTC欠損症を中心として−．; 日本マス・スクリーニング学会誌 , 19 , 29-32 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -