肺胞蛋白症の難治化要因の解明と診断、治療、管理の標準化と指針の確立

文献情報

• 文献番号: 200936216A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 肺胞蛋白症の難治化要因の解明と診断、治療、管理の標準化と指針の確立
• 課題番号: H21-難治・一般-161
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 井上 義一(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター 臨床研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 中田　光(新潟大学医歯学総合病院,生命科学医療センター)
• 貫和　敏博(東北大学大学院医学系研究科　呼吸器病態学分野)
• 北市　正則(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター　検査科)
• 審良　正則(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター　放射線科)
• 一和多　俊男(東京医科大学八王子医療センター　呼吸器内科)
• 田澤　立之(新潟大学医歯学総合病院,生命科学医療センター)
• 石井　晴之(杏林大学医学部附属病院　呼吸器内科学)
• 新井　徹(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター　呼吸器内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 19,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

肺胞蛋白症(PAP)は肺胞腔内にサーファクタント様物質が蓄積し呼吸機能障害を生じる稀少肺疾患である。抗GM-CSF自己抗体に基づいた新たな分類法、治療法の開発をおこない調査研究を行ってきた。既成果を踏まえ、わが国での診断治療の指針を作製する。またPAPの疫学調査、標準的あるいは新たな診断治療法の開発、基礎的研究を実施する。

研究方法

(1) 肺胞蛋白症の指針作製。
(2) 自己免疫性、続発性、先天性、未分類型PAPの疫学、臨床、病態の解明をする。
(3) 全肺洗浄法標準化のための調査。
(4) 抗GM-CSF自己抗体等血清マーカーの標準化と抗体産生機序解明。
(5) 家族性間質性肺炎の遺伝子変異検討。
(6) PAPの新たな治療に関する研究。
(7) GM-CSF吸入治療療法の効果と効果予測因子に関する成績の論文化。
(8) 患者、家族との交流会を実施し、肺胞蛋白症班ホームページ作製。

結果と考察

(1) 肺胞蛋白症の診断、治療、管理の指針（案)を作製した。
(2) 自己免疫性PAPの予後自然史縦断的調査：アンケート原案とデータベースを作製した。
(3) 続発性PAPと自己免疫性PAPの画像嬢の違いが明らかになった。紙上発表した。
(4) 全肺洗浄法の全国アンケート原案を作製した。
(5) 先天性PAP症例を網羅的に検索することにより本邦における本疾患の有病率を推定する、調査を通して本疾患の診断手順を確立するために、先天性PAPの一次アンケートを実施。
(6) 抗GM-CSF自己抗体の測定法の問題点が明らかになった。
(7) 抗GM-CSF自己抗体に様々なIgG以外のタイプの存在が判明。
(8) 未分類型PAP肺移植例についてGM-CSFレセプターの遺伝子異常と機能不全を報告。
(9) 家族性間質性肺炎のSP-C遺伝子変異発見。
(10) PAPの新たな治療に関する研究：リツキシマブの効果を検討。
(11) GM-CSF吸入治療療法の効果と効果予測因子に関する検討を行った。
(12) 患者、家族、医療従事者との交流会（第1回PAP勉強会、2010年1月9日大阪）を実施した。計51名参加。
(13) 肺胞蛋白症研究班公式ホームページ（医療従事者用、一般用）を作成し情報発信。

結論

肺胞蛋白症の診断治療管理の指針(案)が完成。抗GMCSF自己抗体測定の標準化が課題である。各種アンケート調査の準備は整った。PAP勉強会は好評であり、今後も継続。PAPホームページを通して情報発信した、

公開日・更新日

• 公開日: 2010-06-08
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200936216C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 我々は分担研究者の中田らが発見した抗GM-CSF自己抗体を利用し、新たな肺胞蛋白症の分類案を提唱し、疫学調査、臨床基礎研究を行ってきた。平成21年度の重要な成果であるガイドライン（案）は、肺胞蛋白症の新しい分類、重症度に応じた治療指針を提唱したものである。これまでの我々の結果を踏まえ独創性が高くかつ国際的にも通用する初めての指針である。本指針をもとにして、一連の研究を通じ肺胞蛋白症の難治化要因が明らかにされつつある。
• 臨床的観点からの成果: ガイドラインでは、抗GM-CSF自己抗体の結果により、肺胞蛋白症を自己免疫性、続発性、先天性、未分類型肺胞蛋白症に分類する。また自覚症状動脈血液ガス検査により、重症度スコアを1-5としそれに従い治療方針を決定する。最新の基礎研究成果を踏まえた新しい分類により、疾患の理解が深まりまた個別の重症度に応じ、かつ標準的な診断治療（案）が確立された。抗GM-CSF測定の標準化とわが国での測定システムも確立した。
• ガイドライン等の開発: 平成21年度の研究班の重要共同作業のひとつとして、肺胞蛋白症の診断、治療、管理の指針（案）を作製した（Ver.3.4）。分担研究者、研究協力者で作製編集し、また総論の主要部分について第1回肺胞蛋白症勉強会にて、複数の患者にも意見を求めた。図表、総論部分の一部を英語訳し欧米の専門家にも意見を求めた。平成22年には国内国外で再度校正検証し完成させる予定である。わが国で（おそらく国際的にも）初めての公的な肺胞蛋白症のガイドラインとなる。
• その他行政的観点からの成果: 肺胞蛋白症に関する、公的ホームページ、{肺胞蛋白症専用情報（医療従事者向け)、肺胞蛋白症一般利用者向け情報サイト を作製公開した。国民に最新かつ有用な情報を提供している。また、患者参加型のPAP勉強会を実施し、研究に患者の声を反映させた。一連の研究を通じ肺胞蛋白症難治化要因（感染合併、線維化例）が明らかにされた。今後、特定疾患（難病）として申請をめざしてゆく。; 尚、我々のガイドラインは欧米国際ガイドライン準備委員会（平成22年5月15日, New Orleans）で取り上げられた。
• その他のインパクト: 平成22年1月9日、患者、家族、医療従事者と医師、研究者が一同に集まり、第1回PAP勉強会を開催し、患者会設立の機運が高まった。（千里ライフサイエンスセンター、大阪）。; 我々は、これまで国際的稀少肺疾患のネットワークを形成し、国際疫学調査等の研究を実施している。我々の国内ガイドラインを中心とした結果は、将来予定される国際ガイドラインの参考資料（たたき台）となり、国際ネットワークでも注目されている。将来国際ガイドラインが完成した場合、国内のガイドラインを改訂し整合性を保つ予定である。

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 28件
• その他論文(和文): 62件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 75件
• 学会発表(国際学会等): 45件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; ガイドライン作製
• その他成果(普及・啓発活動): 2件 ; PAP勉強会、ホームページ

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Tazawa R, Trapnell BC, Inoue Y, et al.; Inhaled Granulocyte/Macrophage-Colony Stimulating Factor as Therapy of Pulmonary Alveolar Proteinosis.; Am J Respir Crit Care Med (2010)
• 原著論文2: Ishii H, Trapnell BC, Tazawa R, et al; Comparative Study of High-Resolution CT Findings between Autoimmune and Secondary Pulmonary Alveolar Proteinosis.; Chest , 136 (5) , 1348-1355 (2009)
• 原著論文3: Akira M, Inoue Y, Kitaichi M, et al; Usual interstitial pneumonia and nonspecific interstitial pneumonia with and without concurrent emphysema: thin-section CT findings.; Radiology , 251 (1) , 271-279 (2009)
• 原著論文4: Akira M, Toyokawa K, Inoue Y,et al; Quatitative CT in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Inspiratory and Expiratory Assessment.; AJR , 192 , 1-6 (2009)
• 原著論文5: Uchida K, Nakata K, Suzuki T,et al; GM-CSF Autoantibodies and Myeloid Cell Immune Functions in Healthy Individuals; Blood , 113 (11) , 2547-2556 (2009)
• 原著論文6: Uchiyama M, Nagao T, Hattori A,et al.; Pulmonary alveolar proteinosis in a patient with Behcet's disease.Respirology; Respirology , 14 (2) , 305-308 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -