原因不明小腸潰瘍症の実態把握、疾患概念、疫学、治療体系の確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200936213A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 原因不明小腸潰瘍症の実態把握、疾患概念、疫学、治療体系の確立に関する研究
• 課題番号: H21-難治・一般-158
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 日比 紀文(慶應義塾大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 松井　敏幸(福岡大学筑紫病院)
• 藤山　佳秀(滋賀医科大学　医学部)
• 渡辺　守(東京医科歯科大学　医学部)
• 山本　博徳(自治医科大学　医学部)
• 岡崎　和一(関西医科大学)
• 松本　主之(九州大学　医学部)
• 清水　誠治(大阪鉄道病院)
• 田中　正則(弘前市立病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 20,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

小腸は悪性腫瘍や炎症性疾患も比較的頻度が少ないことからほとんど顧みられてこなかった臓器であった。クローン病やNSAIDs潰瘍などはその中でも比較的頻度が多いため原因・病態もかなり解明され、診断・治療法も整備されているが、単純性潰瘍、非特異性多発性小腸潰瘍症は、辛うじて疾患概念が提唱されているものの、臨床疫学、原因・病態、診断法、治療指針などはまったく確立されていない。この2疾患以外にも血管炎に伴う小腸潰瘍や希少な原因不明の小腸潰瘍症が存在することが明らかとなってきた。これらの難治性小腸炎症性疾患に対して、疫学的、臨床像、病態学的な解析を進め、さらに診断・治療法の整備・確立を目標としてアプローチした。

研究方法

原因不明の小腸潰瘍症に対する疫学調査、実態調査を、対象疾患を単純性潰瘍、非特異性多発性小腸潰瘍症の2疾患に絞って重点調査を行った。非特異性多発性小腸潰瘍症と診断された患者の家族歴を詳細に聴取し家系調査を行った。過去の報告例の検討、実態調査の解析、集積した画像検査の形態学的検討により、単純性潰瘍および非特異性多発性小腸潰瘍症に対する診断基準の確立を行った。単純性潰瘍/腸管ベーチェット病に対するインフリキシマブの有効性を検討した。

結果と考察

疫学調査、実態調査では、重点施設実態を実施し、実態が明らかにされつつあると考えられる。単純性潰瘍／腸管ベーチェット病に関しては、完全型ベーチェット病には腸管病変が少ないこと、手術例での再燃率が高いことが明らかとなった。非特異性多発性小腸潰瘍症における家系調査では、家族歴が判明した10例のうち60％で血族結婚がみられ、40％で同胞の発症が推測された。診断基準の確立では、過去の報告例の検討、今回実施した実態調査の解析、集積した内視鏡/X線造影の形態学的検討、分担研究者・研究協力者とのコンセンサス形成により、診断基準（案）を確立した。単純性潰瘍に対するインフリキシマブ治療効果の検討では、2施設にて探索的にインフリキシマブを使用された症例の治療効果と臨床背景について検討を行い、9例中4例（44％）で有効である一方で、手術例も3例（33%）と高率であった。

結論

本邦において初めて大規模な実態調査を行い、過去の報告例の検討なども併せて診断基準の確立を図った。一方、治療法に関しては単純性潰瘍に対するインフリキシマブの有効性を明らかとした。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-07-09
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200936213C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 単純性潰瘍、非特異性多発性小腸潰瘍症を含めた原因不明の小腸潰瘍症については、国際的にもこれまでにほとんど報告がなく、疾患名こそ本邦では専門医には認知されているものの、その疾患概念すら定まっていなかった。そのために疫学的データもなく実態すら全く不明であり、さらには病態解明に迫る研究もなされていなかった。こうした状況のもとで、本邦を含めたアジアに多いと想定されている本症の大規模な実態調査が行われたのは画期的なことであり、学術的に内外に発信するインパクトは非常に高いと考えられる。
• 臨床的観点からの成果: 疾患概念すら定まっていなかった本症に関して、実態調査から得られた臨床像およびこれまでの症例報告例を詳細に検討して疾患概念を確立したことは、今後本症に係る臨床研究を進めていく上でも有意義であると考える。治療法に関して、原因不明であるためにまったくの手探り状態であったのが、今回の研究により、インフリキシマブが単純性潰瘍／腸管ベーチェット病に対して有効であることが示され、その成果の発表は内外に大きなインパクトを与えている。
• ガイドライン等の開発: 実態調査から得られた臨床像およびこれまでの症例報告例を詳細に検討することから、診断基準（案）を確立したことは、今後の疫学的統計や病態解明のための研究に非常に有意義であるのみならず、難治かつ慢性で患者QOLの障害を来すことを明らかにすることによって、難治性疾患克服研究事業の推進を通じて患者に還元するという社会的意義も大きい。
• その他行政的観点からの成果: 疾患概念や診断基準を確立し、治療指針、診療ガイドラインを整備することにより、希少疾患である本症においても患者、家族、パラメディカルに対する情報を発信することが可能となり、社会的な意義が大きいと考えられる。難治性で慢性に経過し、しばしばQOLも損なわれる疾患であるので、免疫学的および遺伝学的な病態解明が進んだことによって新しい治療法の開発にもつながり、長い目で医療経済・社会経済的に貢献しうるものである。
• その他のインパクト: とくになし

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 0件
• その他論文(和文): 4件
• その他論文(英文等): 12件
• 学会発表(国内学会): 21件
• 学会発表(国際学会等): 8件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: 高山哲朗、久松理一、日比紀文; 腸管免疫の分子機構 消化管疾患の分子医学―基礎医学から臨床へ; 臨床消化器内科 , 24 (2) , 217-223 (2009)
• 原著論文2: 鎌田信彦、日比紀文; 腸管マクロファージの治療標的としての可能性は？; 分子消化器病 , 6 (2) , 35-40 (2009)
• 原著論文3: 久松理一、日比紀文; ヒスチジンの経口投与がマクロファージからの炎症性サイトカインを抑えることでマウス腸炎を抑制する; 分子消化器病 , 6 (2) , 83-85 (2009)
• 原著論文4: 長沼 誠、日比紀文; 腸型ベーチェット病の寛解導入・維持に対するインフリキシマブの有用性; INTESTINE , 13 (4) , 434-436 (2009)
• 原著論文5: Kamada N, Hibi T; Human CD14+ macrophages in intestinal lamina propria exhibit potent antigen presenting ability.; J.Immunol , 183 (3) , 1724-1731 (2009)
• 原著論文6: Akiyama J, Okamoto R, Watanabe M et al.; Delta-like 1 expression promotes goblet cell differentiation in Notch-inactivated human colonic epithelial cells.; Biochemical and Biophysical Research Communications , 393 (4) , 662-667 (2010)
• 原著論文7: Murayama M, Okamoto R, Watanabe M et al.; Musashi-1 suppresses expression of Paneth cell specific genes in human intestinal epithelial cells. ; J Gastroenterol , 44 , 173-182 (2009)
• 原著論文8: Okamoto R, Tsuchiya K, Watanabe M et al.; Requirement of Notch activation during regeneration of the intestinal epithelia.; Am J Physiol GI & Liver , 296 , 23-35 (2009)
• 原著論文9: Totsuka T, Kanai T, Watanabe M et al.; RANK-RANKL signaling pathway is critically involved in the function of CD4+CD25+ regulatory T Cells in chronic colitis.; J Immunol , 182 , 6079-6087 (2009)
• 原著論文10: Tomita T, Kanai T, Watanabe M et al.; IL-7 is essential for lymphopenia-driven turnover of colitogenic CD4+ memory T cells in chronic colitis.; Eur J Immunol , 39 , 2737-2747 (2009)
• 原著論文11: Onizawa M, Nagaishi T, Watanabe M et al.; Signaling pathway via TNFα/NFκB in intestinal epithelial cells may be directly involved in colitis-associated carcinogenesis.; Am J Physiol GI & Liver , 296 , 850-859 (2009)
• 原著論文12: Nemoto Y, Kanai T, Watanabe M et al.; Long-Lived colitogenic CD4+ Memory T Cells residing outside the intestine participate in the perpetuation of chronic colitis.; J Immunol , 183 , 5059-5068 (2009)
• 原著論文13: Hoshino S, Okazaki K, Ikehara S et al.; The role of dendritic cell subsets in 2,4,6- trinitrobenzene sulfonic acid-induced ileitis.; J Autoimmun (2009)
• 原著論文14: Matsushita M, Tanaka T, Okazaki K et al.; Significant association of appendiceal neoplasms and ulcerative colitis rather than Crohn's disease.; Inflamm Bowel Dis (2009)
• 原著論文15: Matsushita M, Ando Y, Okazaki K et al.; Appendix in ulcerative colitis: significant involvement and pathogenesis.; Gastrointest Endosc , 70 (4) , 821- (2009)
• 原著論文16: Matsuzaki K, Kitano C, Okazaki K et al.; Smad2 and Smad3 phosphorylated at both linker and COOH-terminal regions transmit malignant TGF-beta signal in later stages of human colorectal cancer. ; Cancer Res , 69 (13) , 5321-5330 (2009)
• 原著論文17: Ando Y, Matsushita M, Okazaki K et al.; Infliximab for severe gastrointestinal bleeding in Crohn's disease. ; Inflamm Bowel Dis , 15 (3) , 483-484 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -