日本人における新生児糖尿病発症原因遺伝子異常の実態把握および遺伝子変異部位による薬効変化に関する検討

文献情報

• 文献番号: 200936208A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 日本人における新生児糖尿病発症原因遺伝子異常の実態把握および遺伝子変異部位による薬効変化に関する検討
• 課題番号: H21-難治・一般-153
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 稲垣 暢也(京都大学医学研究科 糖尿病・栄養内科学)

研究分担者(所属機関)

• 依藤　亨(京都大学医学研究科)
• 長嶋　一昭(京都大学医学研究科)
• 佐々木　真弓(京都大学医学研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

新生児糖尿病は発症原因および頻度が詳細不明な希少疾患である。本研究は、本邦における新生児糖尿病の疫学的調査、症例の集積、発症原因遺伝子のスクリーニング、遺伝子変異部位に応じたin vitroでの薬効評価および治療薬選択論拠の集積を目的とする。

研究方法

（1）病床数300床以上で小児科を有する全国主要病院を中心に、過去3年間の新生児糖尿病患者の加療経験に関するアンケート調査を実施した。総務省住民基本台帳統計による総出生数を用いて、本邦の新生児糖尿病発症頻度を算出した。
（2）新生児糖尿病の主な発症原因遺伝子として報告のあるKir6.2遺伝子、SUR1遺伝子およびインスリン遺伝子に関して、当院自験症例および他施設から解析委託された日本人新生児糖尿病患者検体に関して遺伝子シークエンスを行い各遺伝子変異の有無を検討した。
（3）同定されたKir6.2遺伝子およびSUR1遺伝子上の変異に関して、経口血糖降下薬スルホニル尿素（SU）薬の薬効変化等に関するin vitro解析を行った。
（4）in vitro解析による遺伝子変異部位に起因するSU薬反応性変化を評価し、遺伝子変異部位に応じたテーラーメードの処方選択論拠を集積した。

結果と考察

全国956施設中、760施設から返答を得、37施設で1症例以上の治療経験を有するとの結果を得た。現時点までの解析結果では、本邦における新生児糖尿病は、これまでの推定頻度である30－40万人出生に1人程度以上に高頻度に発症している可能性が示唆された。
　新生児糖尿病18症例について、Kir6.2遺伝子に関する解析を終え、12症例（10種類）のrare variantが認めた。既知の変異は8症例（7種類）、新規の変異を4症例（3種類）認めた。2症例でSUR1遺伝子のrare variantを認めた。日本人新生児糖尿病において、KATPチャネル構成遺伝子、なかでもKir6.2遺伝子異常の頻度が最も高いことが示唆された。in vitro機能解析により、変異部位によりSU薬の薬効変化程度に差が生じること、SU薬間でも薬効変化程度に差が生じ得ることを明らかにした。

結論

本邦の新生児糖尿病は従来推定より高頻度に存在する可能性が示唆された。in vitro機能解析を用いた遺伝子変異部位による治療薬薬効評価の可能性が示された。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-05-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200936208C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 全国主要病院956施設に新生児糖尿病患者に関するアンケート調査を行い、日本人新生児糖尿病の発症頻度は従来推定より高頻度である可能性を示唆する結果を得た。新生児糖尿病の発症原因遺伝子に関して検討し、Kir6.2遺伝子異常が高頻度に認められること、遺伝子変異部位により治療薬反応性が変化すること、in vitro機能解析により治療薬反応性の事前評価が可能であることが示唆された。本成果は、発症原因および頻度が詳細不明な希少疾患である新生児糖尿病の日本人における貴重な知見であると考えられる。
• 臨床的観点からの成果: 日本人新生児糖尿病の発症原因遺伝子および遺伝子異常に起因する薬効変化に関して検討した。Kir6.2遺伝子異常が高頻度に認められること、多くは経口血糖降下薬（SU薬）に対する反応性が残存すること、遺伝子変異部位により治療薬反応性が変化すること、一部の症例ではin vitro機能解析による薬効事前評価が可能であることが示唆された。本成果は、従来までインスリン療法が必須とされてきた本疾患において、経口薬による治療の可能性および処方前薬効評価の可能性を示唆する臨床的にも有意義な知見であると考えられる。
• ガイドライン等の開発: 特記事項なし。
• その他行政的観点からの成果: 特記事項なし。
• その他のインパクト: 特記事項なし。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 31件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 22件
• 学会発表(国際学会等): 6件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yamane S, Hamamoto Y, Harashima S, et al.; GLP-1 receptor agonist attenuates endoplasmic reticulm stress-mediated β-cell damage in Akita mice.; J. Diabetes Invest. (2011)
• 原著論文2: Tanaka D, Nagashima K, Sasaki M, et al.; GCKR mutations in Japanese families with clustered type 2 diabetes.; Mol. Genet. Metab. , 102 (4) , 453-460 (2011)
• 原著論文3: Ogawa E, Hosokawa M, Harada N, et al.; The effect of gastric inhibitory polypeptide on intestinal glucose absorption and intestinal motility in mice.; Biochem. Biophys. Res. Commun. , 404 (1) , 115-120 (2011)
• 原著論文4: Fujita Y, Hosokawa M, Fujimoto S, et al.; Metformin suppresses hepatic gluconeogenesis and lowers fasting blood glucose levels through reactive nitrogen species in mice.; Diabetologia , 53 (7) , 1472-1481 (2011)
• 原著論文5: Ogura M, Nakamura Y, Tanaka D, et al.; Overexpression of SIRT5 confirms its involvement in deacetylation and activation of carbamoyl phosphate synthetase 1.; Biochem. Biophys. Res. Commun. , 393 (1) , 73-78 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -