CHARGE症候群の臨床診断基準の改訂と新基準にもとづく有病率調査およびDNAバンク・iPS細胞の確立

文献情報

• 文献番号: 200936161A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: CHARGE症候群の臨床診断基準の改訂と新基準にもとづく有病率調査およびDNAバンク・iPS細胞の確立
• 課題番号: H21-難治・一般-106
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 小崎 健次郎(慶應義塾大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 加我　君孝(独立行政法人国立病院機構 東京医療センター 臨床研究（感覚器）センター)
• 黒澤　健司(神奈川県立こども医療センター　遺伝科)
• 小崎　里華(国立成育医療センター　第一専門診療部　遺伝診療科)
• 岡本　伸彦(地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立母子保健総合医療センター（研究所）　発達小児科（遺伝診療科）)
• 水野　誠司(愛知県心身障害者コロニー中央病院　臨床第一部)
• 工藤　純(慶應義塾大学　医学部　分子生物学教室)
• 仁科　幸子(国立成育医療センター　眼科)
• 赤松　和土(慶應義塾大学　医学部　生理学教室)
• 中澤　惠江(独立行政法人国立特別支援教育総合研究所　企画部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 20,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

CHARGE症候群はC＝網膜や虹彩の部分欠損、H＝心奇形、A＝後鼻孔閉鎖、R＝成長発達障害、Ｇ＝性腺機能低下、E＝耳奇形・難聴を主徴とし、CHD7遺伝子の変異により発症する。循環器・呼吸器の障害と、コミュニケーションと学習を困難にする感覚器の二重障害（聴覚障害・視覚障害）を伴う。本研究では、実態の把握、臨床診断基準の特異性・感度の向上、全国の患者数の算定、遺伝子診断の感度の向上、有効な治療薬が開発のためのiPS細胞の開発、難病研究支援バンクへの患者試料の供与を目的とした。

研究方法

① 小児遺伝学会会員を対象とした全国調査を行い、詳細な臨床症状をデータベース化した後に、遺伝子変異陽性例のみの症状に基づいて臨床診断基準の改訂を試みた。
② 神奈川地区および大阪地区で、ダウン症候群の罹病率との相対的な比較によりCHARGE症候群の罹病率を推定した。
③ CHARGE症候群児・者 親の会「CHARGEの会」会員（会員数130名）会員を対象としたアンケート調査を行い国や行政に望む財政的支援・教育的支援・社会的支援・医療的支援について、無記名自記式質問紙調査を実施した。
④ アレイCGH法や次世代シーケンサー法を用いた遺伝子診断法を開発した。
⑤ 変異を有する患者由来組織からのiPS細胞の作成、ゲノムDNA等の生物試料のバンク化を行った。

結果と考察

① 顔面神経麻痺・顔面の非対称および口蓋裂を重要視する改定案を作成した。当該基準によれば全国のCHARGE症候群の患者数は少なくとも70名以上と判断された。
② 神奈川・大阪地域における罹患率調査では、出生2-3万分の1と推定された。患者総数と乖離があることから、相当数の患者が未診断であると考えられた。
③ 通園施設や学校への看護師の配置や非看護師による吸引や注入の容認などのニーズが明らかとなった。
④ アレイCGH法や次世代シーケンサー法を用いた遺伝子診断法を確立した。
⑤ 変異を有する患者由来組織からのiPS細胞を確立し、ゲノムDNAを難病研究支援バンクに供託した。
今後、今年度の研究の成果を、一般小児科医・基礎研究者・患者家族に対して発信・提供してゆく。

結論

小児遺伝学会および患者・家族会を対象とした調査により臨床診断基準の改訂、患者数の算定、患者・家族のニーズを明らかにした。新規遺伝子診断技術を確立し、変異陽性患者由来のDNAをバンク化するともに患者由来iPS細胞を樹立した。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-05-25
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200936161C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 重要な合併症について新知見が国際的に認知された。細胞性免疫不全が重要な合併症であり、臍帯血幹細胞移植が有用な治療法であることが明らかにされた。European Journal of Pediatricに発表した。
• 臨床的観点からの成果: マイクロアレイ法による遺伝子内欠失の検出法を開発した。既に開発したDHPLC法と組み合わせて、本症候群の遺伝子検査の臨床応用の促進の端緒となった。患者家族会のアンケート中で、本症候群の遺伝子検査の有用性に関する質問を行ったところ、「有意義」との回答が複数得られており、遺伝子検査の先進医療や保険収載の早期実現が望まる。
• ガイドライン等の開発: CHARGE症候群の原因遺伝子CHD7の遺伝子変異を有する29例（変異陽性例）の表現型を重視した。必発症状： 1) 耳介奇形を伴う両側性難聴, 2) 低身長,3) 発達遅滞を有する症例のうち、; 大症状： 1) 眼コロボーマ（種類を問わない）, 2)「後鼻孔閉鎖または口蓋裂」,3) 顔面神経麻痺または非対称な顔; 小症状： 1) 心奇形, 2) 食道気管奇形, 3) 矮小陰茎または停留精巣（男児）または小陰唇低形成（女児）; →大症状2以上または大症状1＋小症状2を有する症例。
• その他行政的観点からの成果: 全国の小児遺伝学会員（臨床遺伝専門医、約180名）に質問紙を送付し、過去3年間に所属施設を受診したCHARGE症候群ないしCHARGE症候群の疑いの患者数の調査を依頼した（一次調査）。患者ありと報告した学会員に、調査票を送付し、詳細な臨床情報を収集した（二次調査）。本研究で策定した診断基準案を満たす患者は約70 名であった。これまで本症候群の患者数は不明であり、患者数が把握されたことは今後の行政的対応を進める上で貴重な基礎資料となった。
• その他のインパクト: CHARGE症候群児・者 親の会「CHARGEの会」（会員数約130 名）会員を対象として、無記名自記式質問紙調査を実施した。福祉制度が複数の障害を有する患者・家族の負担を充分に補助し得る枠組みとなっていないこと、吸引や注入を必要とする患者が通園施設や学校に通う場合の医療的ケアを提供する体制の拡充が必要なこと、視覚と聴覚の重複障害を有する患者に対する教育環境の充実・摂食・嚥下障害に対する医療的支援と療育の充実の必要性などが明らかとなった。

発表件数

• 原著論文（和文）: 18件
• 原著論文（英文等）: 11件
• その他論文(和文): 10件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 17件
• 学会発表(国際学会等): 6件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Inoue H, Kosaki K, Hara T.; Successful cord blood transplantation for a CHARGE syndrome with CHD7 mutation showing DiGeorge sequence including hypoparathyroidism.; European Journal of Pediatrics (2009)
• 原著論文2: Shinjo Y, Masuda T, Kaga K.; Vestibular functions and motor development of congenitally deafblind children. ; The 7th Asia Pacific Symposium on Cochlear Implants and Related Sciences. (2009)
• 原著論文3: Fujita K, Aida N, Kurosawa K etal. ; Abnormal basiocciput development in CHARGE syndrome. ; Am J Neuroradiol , 30 , 629-634 (2009)
• 原著論文4: Suzuki Y, Yokoi T, Nishina S, etal.; Congenital rotated macula with good vision and binocular function.; Jpn J Ophthalmol , 53 , 452-454 (2009)
• 原著論文5: Shimizu N, Watanabe H,Nishina S,etal. ; Pax6-5a promotes neuronal differentiation of murine embryonic stem cells. ; Biol Pharm Bull , 32 , 999-1003 (2009)
• 原著論文6: 1. Nishina S, Suzuki Y, Yokoi T, Kobayashi Y, etal.; Clinical Features and Pathogenesis of Congenital Retinal Fold. ; Annual Meeting of American Academy ofOphthalmology (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: 2016-06-20