Rubinstein-Taybi症候群の臨床診断基準の策定と新基準にもとづく有病率の調査研究

文献情報

• 文献番号: 200936159A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: Rubinstein-Taybi症候群の臨床診断基準の策定と新基準にもとづく有病率の調査研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H21-難治・一般-104
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 小崎 里華(国立成育医療センター 第一専門診療部)

研究分担者(所属機関)

• 水野　誠司(愛知県心身障害者コロニー中央病院　臨床第一部)
• 岡本　伸彦(地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立母子保健総合医療センター　発達小児科（遺伝診療科）)
• 小崎　健次郎(慶應義塾大学医学部　小児科学教室)
• 黒澤　健司(神奈川県立こども医療センター　遺伝科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

Rubinstein-Taybi症候群は精神運動発達遅滞・特異顔貌・幅広の拇指趾・低身長を主徴とし、CREBBP遺伝子の変異により発症する。先天性心疾患・泌尿生殖器疾患・腎疾患・呼吸器感染・眼科疾患等を多臓器にわたる合併症を伴う。本研究では、実態の把握、臨床診断基準の特異性・感度の向上、全国の患者数の算定、遺伝子診断の感度の向上、難病研究支援バンクへの患者試料の供与を目的とした。

研究方法

① 小児遺伝学会会員を対象とした全国調査を行い、詳細な臨床症状をデータベース化した後に、遺伝子変異陽性例のみの症状に基づいて臨床診断基準の改訂を試みた。
② 神奈川地区および大阪地区で、ダウン症候群の罹病率との相対的な比較によりRubinstein-Taybi症候群の罹病率を推定した。
③ Rubinstein-Taybi症候群児・者 親の会「こすもすの会」（会員数約90名）会員を対象としたアンケート調査を行い国や行政に望む財政的支援・教育的支援・社会的支援・医療的支援について、無記名自記式質問紙調査を実施した。
④ アレイCGH法を用いた遺伝子診断法を開発した。
⑤ ゲノムDNA等の生物試料のバンク化の準備を進めた。

結果と考察

① 幅広の拇指趾・コルメラの延長濃い眉毛/長い睫毛を重要視する診断基準案を作成した。
当該基準によれば全国のRubinstein-Taybi症候群の患者数は少なくとも49名以上と判断された。
② 神奈川・大阪地域における罹患率調査では、出生1.5-2万分の1と推定された。患者総数と乖離があることから、相当数の患者が未診断であると考えられた。
③ 患者・家族会に対するアンケートから多系統にわたる複数の合併症を有することに対する医療費の負担、福祉制度に関する情報収集の困難さ、成人期以降の専門的医療の受療の困難さなどの問題点が明らかとなった。
④ アレイCGH法を用いた遺伝子診断法を確立した。
⑤ ゲノムDNAを難病研究支援バンクに供託する準備を進めた。
今後、今年度の研究の成果を、一般小児科医・基礎研究者・患者家族に対して発信・提供してゆく。

結論

小児遺伝学会および患者・家族会を対象とした調査により臨床診断基準を策定、患者数を算定、患者・家族のニーズを明確化した。新規遺伝子診断技術を確立し、変異陽性患者由来のDNAをバンク化の準備を進めた。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-05-25
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200936159C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 重要な肺合併症について新知見が国際的に認知された。全国調査を通じて、乳幼児期の間質性肺炎が重要な合併症であることが明らかにされた。そのうちの2例について、臨床症状、血清マーカー KL－6の測定、胸部画像所見を通じて間質性肺炎と確定診断されステロイドによる治療が奏功した。この2症例についての論文が、American Journal of Medical Geneticsに印刷中である。
• 臨床的観点からの成果: マイクロアレイ法による遺伝子内欠失の検出法を開発した。既に開発したDHPLC法と組み合わせて、本症候群の遺伝子検査の臨床応用の促進の端緒となった。患者家族会のアンケート中で、本症候群の遺伝子検査の有用性に関する質問を行ったところ、回答者37名中30名が遺伝子検査は有用と回答しており、遺伝子検査の先進医療や保険収載の早期実現が望まる。
• ガイドライン等の開発: Rubinstein-Taybi症候群の原因遺伝子CREBBPの遺伝子変異を有する14例（変異陽性例）の表現型を重視した。主要徴候の出現頻度を算定し、各徴候の出現頻度を評価し、診断基準に反映させた。; 診断基準（案）; 必発症状： 発達遅滞。 ; 主要症状： 1) 幅広の拇指・幅広の母趾; 2) コルメラの延長; 3) 濃い眉毛・長い睫毛; 発達遅滞を伴い、1)・2)・3)を満たす場合にRubinstein-Taybi症候群と診断
• その他行政的観点からの成果: 全国の小児遺伝学会員（臨床遺伝専門医、約180名）に質問紙を送付し、過去3年間に所属施設を受診したRubinstein-Taybi症候群ないしRubinstein-Taybi症候群の疑いの患者数の調査を依頼した（一次調査）。患者ありと報告した学会員に、調査票を送付し、詳細な臨床情報を収集した（二次調査）。本研究で策定した診断基準案を満たす患者は約50名であった。これまで本症候群の患者数は不明であり、患者数が把握されたことは今後の行政的対応を進める上で貴重な基礎資料となった。
• その他のインパクト: Rubinstein-Taybi症候群児・者 親の会「こすもすの会」（会員数約90名）会員を対象としたアンケート調査を行い国や行政に望む財政的支援・教育的支援・社会的支援・医療的支援について、無記名自記式質問紙調査を実施した。患者・家族会に対するアンケートから多系統にわたる複数の合併症を有することに対する医療費の負担、福祉制度に関する情報収集の困難さ、成人期以降の専門的医療の受療の困難さなどの問題点が明らかとなった。

発表件数

• 原著論文（和文）: 16件
• 原著論文（英文等）: 18件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 21件
• 学会発表(国際学会等): 7件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kosaki R, Kikuchi S, Koinuma G et al.; Two patients with Rubinstein-Taybi syndrome and sever pulmonary interstitial involvement.; Am J Med GenetA. (2010)
• 原著論文2: Kosaki R, Migita O, Takahashi T et al.; 22q11.2 deletion syndrome and Angelman syndrome, occurring within the same family.; Am J Med Genet , 149 , 702-705 (2009)
• 原著論文3: Kasahara M,Horikawa R, Kosaki R et al.; Living donor liver transplantation for glycogen storage disease type Ib.; Liver Transpl , 15 , 1867-1871 (2009)
• 原著論文4: Otomo T, Muramatsu T, Okamoto N et al.; Mucolipidosis II and III alpha/beta: mutation analysis of 40 Japanese patients showed genotype-phenotype correlation.; J Hum Genet. , 54 , 145-151 (2009)
• 原著論文5: Hilton E,Johnstone J, Okamoto N et al.; BCOR analysis in patients with OFCD and Lenz microphthalmia syndromes, mental retardation with ocular anomalies, and cardiac laterality defects.; Eur J Hum Genet , 17 , 1325-1335 (2009)
• 原著論文6: Hosokawa S,Takahashi N, Okamoto N et al.; A case of Brachmann-de Lange syndrome with congenital diaphragmatic hernia and NIPBL gene mutation; Congenit Anom (Kyoto). (2010)
• 原著論文7: Kobayashi T,Aoki Y, Okamoto N et al.; Molecular and clinical analysis of RAF1 in Noonan syndrome and related disorders: dephosphorylation of serine 259 as the essential mechanism for mutant activation.; Hum Mutat (2010)
• 原著論文8: Saitsu H, Kurosawa K, Kawara H et al.; Characterization of the complex 7q21.3 rearrangement in a patient with bilateral split-foot malformation and hearing loss. ; Am J Med Genet Part A , 149 , 1224-1230 (2009)
• 原著論文9: Yamamoto K, Yoshihashi H, Kurosawa K et al.; Further delineation of 9q22 deletion syndrome associated with basal cell nevus (Gorlin) syndrome: Report of two cases and review of the literature. ; Cong Anom , 49 , 8-14 (2009)
• 原著論文10: Tsuji M, Aida N, Kurosawa K et al.; A new case of GABA transaminase deficiency detected with proton MR spectroscopy. ; J Inherit Metab Dis , 33 , 85-90 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: 2016-06-20