文献情報
文献番号
202325016A
報告書区分
総括
研究課題名
In silico予測手法の高度化とNew Approach Methodologyの活用に基づく化学物質の統合的ヒト健康リスク評価系の基盤構築に関する研究
研究課題名（英字）
-
課題番号
21KD2005
研究年度
令和5(2023)年度
研究代表者(所属機関)
山田 隆志(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 安全性予測評価部)
研究分担者(所属機関)
- 杉山 圭一(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 変異遺伝部)
- 古濱 彩子(国立医薬品食品衛生研究所 変異遺伝部)
- 本間 正充(国立医薬品食品衛生研究所)
- 広瀬 明彦(一般財団法人化学物質評価研究機構 安全性評価技術研究所)
- 松本 真理子(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 安全性予測評価部)
- 安部 賀央里（鈴木 賀央里）(名古屋市立大学 大学院薬学研究科)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 化学物質リスク研究
研究開始年度
令和3(2021)年度
研究終了予定年度
令和5(2023)年度
研究費
21,752,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
現在、数多くの化学物質が健康リスク評価未実施のまま流通しており、それら化学物質のリスクの評価と管理は世界的な課題となっている。リスク評価の迅速化へ向けて、in silico予測手法には、高品質のデータセットの使用、モデルの予測精度の更なる向上、予測結果の信頼性を評価する方法等が求められている。また、ヒト健康リスク評価に資するNew Approach Methodology(NAM)は、in vivo毒性の予測の信頼性を向上させると期待されているが、NAMデータを活用した健康リスク評価の行政的受け入れは未だ限られており、事例研究によって、その信頼性や規制上のニーズを満たすことに貢献できるかを概念実証することが求められる。そこで本研究では、Ames変異原性を対象としたQSARの高度化と、in vivo毒性を対象としたNAMの活用に基づく化学物質の統合的ヒト健康リスク評価系の基盤整備を行う。
研究方法
１.遺伝毒性評価に資するAmes/QSARの深化では、第2回国際共同研究プロジェクトの成果を論文化した。さらに、N-ニトロソアミンの知見の蓄積並びに深層学習ベースモデルのAmes予測への応用可能性を検討した。２.代謝予測に基づく反復投与毒性リードアクロスモデルの高度化に関する研究では、反復投与において低毒性が予測される物質群へリードアクロスを拡大適用した。トキシコキネティクス（TK）の類似性に基づき正当化し、本アプローチの適用可能性を検討した。３.有害性発現経路（AOP）に基づく生殖発生毒性の予測系構築に関する研究では、ミトコンドリア毒性AOPの作成とECHA REACHデータセットを用い精巣毒性AOPネットワークによるスクリーニングを行った。４.In vitro–in vivo外挿（IVIVE）用の生理学的動力学（PBK）モデル構築のための基盤整備では、パラメータ取得のためin vitro膜透過性・代謝試験を実施し、得たデータ等を用いてIVIVEを実施した。５.機械学習を用いた皮膚感作性試験代替法の開発と化学物質のリスク評価への活用に関する研究では、機械学習を用いた皮膚感作性強度予測モデルの適用領域の設定や外部検証を実施し、規制評価利用における課題を整理した。
結果と考察
１.第2回国際共同研究プロジェクトの成果を論文化し、Ames/QSARの社会実装に有益な情報を公開した。また、発がん性の懸念が高いが既存データで陽性と陰性が混在するN-ニトロソアミン化合物のAmes試験を行い、Ames/QSAR評価に資する知見を蓄積した。さらに、深層学習モデルのAmes変異原性予測への応用可能性を検討した。２.リードアクロスを低毒性が予測される物質群への拡大適用し、低毒性カテゴリーをTKに基づき正当化し、本アプローチの他の物質への適用可能性を示した。ヒトCYP代謝予測モデルについて高予測精度領域を精査し、リスク評価における動物試験のヒト外挿性向上の可能性を検討した。３.ECHA REACHデータセットの整備、解析結果から可能性を示したミトコンドリア毒性による生殖毒性AOPについて作成を試みた。さらに同データセットを用い、精巣毒性AOPネットワークによるスクリーニングを行い、さらなるAOPの可能性を見いだした。４. 評価対象物質のパラメータ取得のためin vitro膜透過性・代謝試験を実施し、得たデータ等を用いてIVIVEを実施した。in vivo経口等価用量（OED）から推測される子宮肥大試験の判定結果は、子宮肥大試験のアゴニスト活性を予測できる可能性があることを確認できた。５.開発した皮膚感作性強度予測モデルを精緻化し、適用領域の設定や外部検証を実施した。リスク評価への活用に向け、QSARモデル報告書式（QSAR model reporting format）に従い検討したところ、信頼性や透明性は確認できたが、適用領域や外部検証の妥当性について基準や評価等の課題が明らかになった。また、皮膚感作性関連in vitro試験の予測モデル、化学構造に基づくヒト皮膚感作性判別モデルを構築した。
結論
化学物質のヒト健康リスク評価の重要な毒性エンドポイントであるAmes変異原性、反復投与毒性、生殖発生毒性、皮膚感作性を対象に、それぞれに適したin silico予測手法の高度化とNAMの活用に基づく統合的ヒト健康リスク評価系の確立へ向けた研究を遂行した。その一環として信頼性の高いデータセットの収集・整備および試験結果の再評価によるデータベースの精密化を実現した。また、既存予測モデルの評価・改良およびNAMを活用した新しいモデルの構築と評価へ向けた事例研究を実施し、適用範囲の拡大へ向けた基盤を整備した。5つの分担研究で着実に結果を積み重ねた結果、本研究は目的とする成果を得られたと考えている。
公開日・更新日
公開日
2024-10-03
更新日
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