家族性突然死症候群の遺伝的背景の解明

文献情報

• 文献番号: 200936134A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 家族性突然死症候群の遺伝的背景の解明
• 課題番号: H21-難治・一般-079
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 堀江 稔(滋賀医科大学 医学部 内科学講座（循環器・呼吸器）)

研究分担者(所属機関)

• 牧山　武(京都大学　医学部附属病院　探索医療センター　探索医療臨床部)
• 伊藤　英樹(滋賀医科大学　医学部　内科学講座（循環器・呼吸器） )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 5,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

家族性突然死症候群の遺伝的背景を明らかにするため、我々が1996年から始めている家族性致死性不整脈疾患患者からのゲノム集積をさらに進めるのが目的である。申請者自身が参加した平成１８－２０年度の厚生労働科学研究「致死性遺伝子不整脈疾患の遺伝子診断と臨床応用（18050101）」は、臨床調査研究として全国登録を行ってきたが、これと蜜に連携し、我々の発見できた遺伝的知見についても、完全に匿名化したのち、そのホームページを介して広く公開する。

研究方法

インフォームド・コンセントの得られた患者から末梢血を採取しゲノムDNAを抽出する。患者の血液・ゲノムDNAなどのサンプルは、氏名、生年月日、住所などの個人を特定できる情報を取り除き、代わりに患者識別番号によるコード化によって、試料や情報の由来する個人を特定できなくする「匿名化」を行う。提供者と新たにつける符号との対応表は個別識別情報管理者が厳重に管理し、個人が特定できない状態で解析を行う。
　また、患者に遺伝子異常が確認された場合には、患者の同胞についても遺伝子検索をする必要が出ることがある。その場合にでも十分な説明と同意を得て必要な場合には遺伝子カウンセリングを行う。

結果と考察

カリウムチャネルのベータサブユニットであるMinkをコードするKCNE1は、その変異のいくつかがQT延長症候群と関連することがすでに報告されているが、われわれは、そのSNPであるKCNE1 D85Nに注目して、317名のQT延長症候群発端者においてD85Nの頻度を検討し、一般人での頻度と比較した。結果、一見正常と思われるヒトにおいて、重篤な不整脈を起こし得る可能性があることが示された。今後、遺伝子解析が、この分野にも応用され、テーラーメード医療が展開されることが期待される。

結論

平成21年度末までに、遺伝性不整脈患者のゲノムDNAが集積遺伝子検査の依頼症例は、1763症例（995家系）となった。うち、本研究の対象となった家族性突然死を起こす遺伝性QT延長症候群の遺伝子同定率は５５％であった。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-05-24
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200936134C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 家族性突然死症候群は、ある家系内に集積して不整脈による突然死がおこる疾患を総称している。心筋のイオンチャネル遺伝子の変異や機能的な多型により、発症することがわれわれの研究で明らかとなってきた。我々は、患者さんのゲノムDNAを解析し、その遺伝的情報と臨床像を詳細に比較検討することから、家族性突然死症候群の発症に関わる多くの分子遺伝学的な新しい事実を発見した。KCNQ1遺伝子変異でスプライシング異常を来すメカニズム、KCNE1の塩基多型での機能障害、２次性QT延長症候群の遺伝的背景などである
• 臨床的観点からの成果: 家族性突然死症候群には、遺伝性QT延長症候群、ブルガダ症候群、カテコラミン感受性多形性心室頻拍などがある。われわれはKチャネルのβサブユニットであるKCNE1のSNPであるD85Nに注目し、317名のQT延長症候群発端者においてD85Nの頻度を検討し、一般人での頻度と比較した。結果、一見正常と思われるヒトにおいて、重篤な不整脈を起こし得る可能性があることが示された。今後、遺伝子解析が、この分野にも応用され、テーラーメード医療が展開されることが期待される。
• ガイドライン等の開発: 特記すべきものなし
• その他行政的観点からの成果: 遺伝性に加えて薬物を含む２次性QT延長症候群の臨床および遺伝的背景につても長らく研究しており、厚生労働省の医薬品関情報として、重篤副作用疾患別対応マニュアルの心室頻拍を主任報告者として担当した。関連ホームページアドレス（重篤副作用疾患別対応マニュアル）; http://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/tp1122-1.html
• その他のインパクト: 日本循環器学会、日本心電学会のシンポジウムにて研究成果を発表

発表件数

• 原著論文（和文）: 19件
• 原著論文（英文等）: 22件
• その他論文(和文): 6件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 36件
• 学会発表(国際学会等): 8件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Watanabe H et al.; High prevalence of early repolarization in short QT syndrome.; Heart Rhythm , 7 (5) , 647-652 (2010)
• 原著論文2: Ishida K et al.; P-wave and the development of atrial fibrillation.; Heart Rhythm , 7 , 289-294 (2010)
• 原著論文3: Ozeki Y et al.; QTc prolongation and antipsychotic medication in 1017 patients with schizophrenia.; Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry , 34 , 401-405 (2010)
• 原著論文4: Horigome H et al.; Clinical characteristics and genetic background of congenital long QT syndrome diagnosed in fetal, neonatal and infantile life. A nation-wide questionnaire survey in Japan.; Circulation Arrhythmia Electrophysiol. , 3 , 10-17 (2010)
• 原著論文5: Wu J et al.; KCNE2 modulation of KV4.3 current and its potential role in fatal rhythm disorders.; Heart Rhythm , 7 , 199-205 (2010)
• 原著論文6: Ikrar T et al.; Evaluation of channel function after alteration of amino acid residues at the pore center of KCNQ1 channel．; BBRC , 378 , 589-594 (2009)
• 原著論文7: Zankov DP et al.; Adrenergic regulation of the rapid component of delayed rectifier K+ current: Implications for arrhythmogenesis in LQT2 patients.; Heart Rhythm , 6 , 1038-1046 (2009)
• 原著論文8: Itoh H et al.; Aortopulmonary artery dissection.; Journal of American College of Cardiology , 54 , 1990-1990 (2009)
• 原著論文9: Nakazawa Y et al.; Endothelin-1 as a predictor of atrial fibrillation recurrence after pulmonary vein isolation.; Heart Rhythm , 7 , 725-730 (2009)
• 原著論文10: Ogawa S et al.; Optimal treatment strategy for patients with paroxysmal atrial fibrillation: J-RHYTHM Study; Circ J , 73 , 242-248 (2009)
• 原著論文11: Zankov DP et al.; Angiotensin II type 1 receptor mediates partially hyposmotic-induced increase of IKs current in guinea pig atrium.; Pflugers Arch. , 458 , 837-849 (2009)
• 原著論文12: Nishio Y et al.; D85N, a KCNE1 polymorphism, is a disease-causing gene variant in long QT syndrome.; Journal of American College of Cardiology , 54 , 812-819 (2009)
• 原著論文13: Tamaki S et al.; Association between polymorphism of the AGTR1 and cardiovascular events in a Japanese general sample (The Shigaraki Study) ; Int J Cardiol , 136 , 354-355 (2009)
• 原著論文14: Inoue H et al.; Prevalence of atrial fibrillation in the general population of Japan:An analysis based on periodic health examination.; Int J Cardiol , 137 , 102-107 (2009)
• 原著論文15: Okamura T et al.; Cholesteryl ester transfer protein, coronary calcium and intima-media thickness of the carotid artery in middle-aged Japanese men.; Am J Cardiol. , 104 , 818-822 (2009)
• 原著論文16: Kamakura S et al.; Long-term prognosis of probands with brugada-pattern ST-Elevation in leads V1-V3.; Circulation Arrhythmia & EP , 2 , 495-503 (2009)
• 原著論文17: Itoh H et al.; Latent genetic backgrounds and molecular pathogenesis in drug-induced long QT syndrome.; Circulation Arrhythmia & EP , 2 , 511-523 (2009)
• 原著論文18: Wu J et al.; Inhibitory actions of LY294002,a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor,on the human Kv1.5 channel.; Brit J Pharm , 56 , 377-387 (2009)
• 原著論文19: Ohno S ; Novel KCNE3mutations interact with KCNQ1and cause long QT syndrome.; Hum Mutation , 30 , 557-563 (2009)
• 原著論文20: Itoh H ; A novel KCNH2 mutation as a modifier for short QT interval.; Int J Cardiol. , 137 , 83-85 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -