文献情報
文献番号
202325002A
報告書区分
総括
研究課題名
ナノマテリアルの胎盤毒性解析とその評価基盤の構築
研究課題名（英字）
-
課題番号
21KD1002
研究年度
令和5(2023)年度
研究代表者(所属機関)
堤 康央(大阪大学 薬学研究科)
研究分担者(所属機関)
- 中島 彰俊(富山大学 学術研究部医学系)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 化学物質リスク研究
研究開始年度
令和3(2021)年度
研究終了予定年度
令和5(2023)年度
研究費
16,610,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
本研究では、胎盤毒性発現メカニズムを考慮したリスク解析基盤を確立することで、化学物質による胎盤毒性を判断できるよう、（1）胎盤動態、（2）胎盤ハザード、（3）胎盤毒性に係るメカニズムなどの各段階への影響を各々解析し、（1）〜（3）の情報を総合集積することで、統合的に評価できるスキームを構築することを目指す。そのうえで、近年のナノテクノロジーの進展に伴い、香粧品や食品領域をはじめ、既に様々な産業分野の製品に実用化されているナノマテリアルなどの毒性未知化学物質の胎盤毒性情報の収集を試みる。
研究方法
胎盤毒性が疑われる既存化学物質をポジティブコントロール候補として用い、統合的評価スキームの構築と妥当性を検証することで、定量的・高感度な試験法を確立し、これらを組み合わせた「統合的胎盤毒性評価スキーム」を構築する。
結果と考察
令和5年度研究では、粒子径10 nmの銀ナノ粒子（nAg10）をモデルナノマテリアルとして供し、その胎盤毒性を探索（スクリーニング）したところ、マウス胎盤形成期に静脈内投与することで、❶nAg10は胎盤に移行し得ることを示した。また、❷合胞体化の進行過程において、nAg10はエンドサイトーシス経路からヒト妊娠性絨毛癌細胞株であるBeWo細胞内に取り込まれることを見出した。さらに、❸銀ナノ粒子がヒストン脱アセチル化酵素の活性を抑制し、その作用は粒子径が小さくなるほど強い傾向を示すことが明らかとなった。これら知見は、未だ十分に理解されていないナノマテリアルの生殖発生毒性の理解に向けて、胎盤毒性の観点からのリスク解析の必要性を初めて示すものである。加えて近年、一部のナノマテリアルは絨毛細胞の酸化ストレス誘導に関わることが報告されており、また妊娠高血圧腎症の発症には合胞体栄養膜細胞に対する酸化ストレスが関与するとされる。そこで、細胞内恒常性維持機構としてのオートファジー経路において酸化ストレスとの関与について検討したところ、❹オートファジー抑制が合胞体栄養膜細胞の酸化ストレス耐性を減弱させることを確認した。さらに、❺妊娠高血圧腎症の発症予測に臨床応用されているsFlt-1/PlGF比に着目し、オートファジー抑制が絨毛におけるsFlt-1/PlGF比を上昇させることを明らかにした。現在、ナノマテリアルの種類・サイズ・修飾の違いによる絨毛細胞への酸化ストレス誘導能およびそれに対抗するオートファジー能の評価法を開発すると共に、ex vivoの胎盤評価系の確立を目指している。
結論
胎盤毒性メカニズムを考慮した統合的評価スキームの構築に向けて、ナノマテリアルや化学物質曝露と胎盤毒性に関する科学的根拠の収集と分子メカニズムの解明につながる点で、当初年次計画の予定通り達成できた。また、研究の質的担保、検証過程の確保に加え、利害関係者からの意見聴取を目的として、種々業界関係者と連携し、研究成果に関する意見交換を実施すると共に、論文・学会での成果公表を推進している。
公開日・更新日
公開日
2024-10-03
更新日
-