危険ドラッグ等の乱用薬物の迅速識別に関する分析情報の収集及び危害影響予測のための研究

文献情報

• 文献番号: 202324002A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 危険ドラッグ等の乱用薬物の迅速識別に関する分析情報の収集及び危害影響予測のための研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: 21KC1002
• 研究年度: 令和5(2023)年度
• 研究代表者(所属機関): 花尻 瑠理（木倉 瑠理）(国立医薬品食品衛生研究所 医薬安全科学部)

研究分担者(所属機関)

• 田中　理恵(国立医薬品食品衛生研究所　生薬部)
• 出水　庸介(国立医薬品食品衛生研究所　有機化学部)
• 諫田　泰成(国立医薬品食品衛生研究所　薬理部)
• 石井　祐次(九州大学　大学院薬学研究院)
• 森　友久(星薬科大学　薬品毒性学教室)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス政策研究
• 研究開始年度: 令和3(2021)年度
• 研究終了予定年度: 令和5(2023)年度
• 研究費: 5,187,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

指定薬物制度に対応し，具体的な化合物や植物を指定薬物として指定する際に考えられる問題点を科学的に解決し，規制化に必要な評価手法及び科学的データを監視指導・麻薬行政に提供することを目的とする．

研究方法

新規流通危険ドラッグについて，国連等の国際公的機関が発信する海外薬物情報を広く収集するとともに，問題となりうる製品を入手し，新規流通化合物の構造決定及び分析用標品の準備，各種分析データの整備，識別法等を検討した．一方，危険ドラッグの中枢神経系への影響を検討するために，in vitro及びin vivoの新規評価法を検討した．また，危険ドラッグのマウス脳メタボロームに及ぼす影響を解析した．さらに，危険ドラッグ市場に流通する植物製品のDNA分析による基原種同定及び活性成分分析を行った．

結果と考察

令和5年度に入手した危険ドラッグ製品から，新規流通7化合物を検出・同定した．その他，シート状製品から，新規LSD類縁体1T-LSD（1D-LSDと表示して販売）を単離・同定した．オイル状製品から，大麻活性成分∆9-THCの還元体HHCとアルキル基の長さが異なるHHCHジアステレオマー，HHCB，合成副生成物を検出・同定し，合成経路を推測した．Δ9-及びΔ8-THC，HHCのアルキル基の長さがC3からC8までの化合物と，それらの1位水酸基のアセチル化体，CBD，CBNとCBN-O-acetateを加えた計25化合物について，GC-QTOF MS及びLC-QTOF MSを用いた分離分析法を確立し，流通製品の分析に適用した．危険ドラッグ製品からの検出も散見されるPDE-5阻害活性を有するED治療薬類似体のジアステレオマーについて，SFC-QTOFMSによる分離識別法を検討するとともに，キラルカラムを用いてエナンチオマーの識別法を検討し，製品中から検出される化合物の異性体含有比を検討した．HHCとアルキル基の長さが異なるHHCHのジアステレオ異性体（2023年12月指定薬物個別規制），及びHHCPのジアステレオ異性体（2024年1月指定薬物包括規制）を新たに合成し，分析用標品として確保した．
一方，危険ドラッグの中枢作用を科学的に評価することを目的として，新規活性評価法を検討した．ヒトiPS細胞由来神経細胞を用いて，多点電極アレイ（MEA）システムによる危険ドラッグの新たな薬理評価法を検討した．メトキセタミン等解離性幻覚薬3化合物をヒトiPS細胞由来神経細胞に添加し，投薬前後のスパイクデータに基づいてスパイクの頻度を示すMFR，バーストの頻度を示すBurst frequencyの変化率を算出した結果，神経活動低下と神経毒性に相関性があった．また，これまで評価した15化合物について10パラメーターに対する影響と既知の神経作用を照合した結果, MFRとBurst frequencyの上昇・減少が各々神経興奮作用・神経抑制作用のメカニズムと対応しており，MEAシステム法のパラメーターにもとづいて，危険ドラッグを作用点別に分類できる可能性が示唆された．合成カンナビノイドCUMYL-PeGACLONE及び5F-CUMYL-PeGACLONEについて，マウス行動への影響を検討した結果，CB1受容体活性化だけでなく，異なる経路で薬理効果を発現し得る可能性を示した．また，両化合物は脳由来神経栄養因子レベルを変化させることによって認知機能を阻害することが示唆された．合成カンナビノイドの作用は種類，用量，使用タイミングに依存し，重篤かつ長時間の行動障害を引き起こす可能性があるため，時間枠的アプローチが重要であることを示した．メトカチノンの誘導体についてマウスの多次元的行動薬理学評価を行った結果，フェニル基の4位へハロゲン等が置換された薬物は，精神刺激薬様の弁別刺激効果あるいは自発運動行進作用の少なくともどちらかが認められ，危険ドラッグに対する乱用の予測において，自発運動促進効果あるいは精神刺激薬様の弁別刺激効果のみでの評価は必ずしも十分ではないことが再確認された．
植物系危険ドラッグ7製品のDNA分析を行った結果，DMT検出4製品からDMT含有植物Acacia confusaまたはMimosa tenuifloraのDNAが検出された．その他，LSAを含有する植物種Ipomoea nervosaのDNAが1製品で検出された．

結論

指定薬物総数は令和6年5月末時点で2458となった．本研究成果の一部は，令和5年度に8回実施された指定薬物指定の根拠資料の一部として用いられた．また，分析データは監視指導・麻薬対策課長通知として発出されるとともに，国立衛研違法ドラッグ閲覧システムに登録され公開された．本研究結果は危険ドラッグの規制化に有用な情報を提供し，国の監視指導行政に直接貢献するものである．

公開日・更新日

• 公開日: 2024-06-19
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 202324002B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 危険ドラッグ等の乱用薬物の迅速識別に関する分析情報の収集及び危害影響予測のための研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: 21KC1002
• 研究年度: 令和5(2023)年度
• 研究代表者(所属機関): 花尻 瑠理（木倉 瑠理）(国立医薬品食品衛生研究所 医薬安全科学部)

研究分担者(所属機関)

• 田中　理恵(国立医薬品食品衛生研究所　生薬部)
• 出水　庸介(国立医薬品食品衛生研究所　有機化学部)
• 諫田　泰成(国立医薬品食品衛生研究所　薬理部)
• 石井　祐次(九州大学　大学院薬学研究院)
• 森　友久(星薬科大学　薬品毒性学教室)
• 緒方　潤(国立医薬品食品衛生研究所　生薬部)
• 入江　智彦(国立医薬品食品衛生研究所　薬理部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス政策研究
• 研究開始年度: 令和3(2021)年度
• 研究終了予定年度: 令和5(2023)年度
• 研究者交替、所属機関変更: 研究代表者 花尻瑠理 国立医薬品食品衛生研究所生薬部から医薬安全科学部に異動（令和5年7月） 研究分担者 国立医薬品食品衛生研究所生薬部 緖方潤 令和3年度及び4年度（令和4年10月に異動，令和5年度は参加せず） 国立医薬品北品衛生研究所薬理部 入江智彦 令和4年度参加（令和5年4月に異動，令和5年度は参加せず）

研究報告書（概要版）

研究目的

指定薬物制度に対応し，具体的な化合物や植物を指定薬物として指定する際に考えられる問題点を科学的に解決し，規制化に必要な評価手法及び科学的データを監視指導・麻薬行政に提供することを目的とする．

研究方法

新規流通危険ドラッグについて，国際公的機関が発信する海外薬物情報を広く収集するとともに，問題となりうる製品を入手し，新規流通化合物の構造決定及び分析用標品の準備，各種分析データの整備，識別法等を検討した．一方，危険ドラッグの中枢神経系への影響を検討するために，in vitro及びin vivoの新規評価法を検討した．また，危険ドラッグのマウス脳メタボロームに及ぼす影響を解析した．さらに，危険ドラッグ市場に流通する植物製品のDNA分析による基原種同定及び活性成分分析を行った．

結果と考察

令和3～5年度に30種類の新規流通危険ドラッグを検出・同定した．また，シート状製品から1T-LSD等新規LSD誘導体5化合物，オイル状製品からHHC, HHCH, HHCPのジアステレオマー及び合成副生物を検出・同定した．トリプタミン系危険ドラッグでGC-MS測定時に検出される熱反応生成物の生成機構を提示した．ニタゼン類14化合物のGC/LC-QTOF MSによる分析法を開発し，異性体を明確に識別可能な方法を提示した．LSD類18化合物について，簡易スクリーニングキット，GC-MS，LC-PDA-MS，LC-FLによる分析法を開発し，LSD異性体6化合物を明確に識別可能な方法を提示した．THCアナログ25化合物について，GC/LC-QTOF MSによる識別法を確立し，製品分析に適用した．ED治療薬及び類縁体116化合物について，SFC-QTOF MSを用いた迅速かつ高精度なスクリーニング法を開発し，製品分析に適用した．また製品中から検出される化合物の異性体含有比を検討した．分析用標品を確保するため，9化合物（フェンタニル類1，合成カンナビノイド1，LSD類3，THCアナログ4）の合成を行った．
コンピューターシュミレーションにより，メトキセタミン（MXE）類やカンナビノイド類の受容体に対する相互作用解析を行った．MXE類新規2化合物と主代謝物2化合物について，マウス新鮮脳幹スライス標本を用いて中枢作用性を評価し，NMDA受容体阻害作用を有することを示した．また，PCP類について，マウス新鮮脳幹スライス標本を用いた中枢作用評価手法を構築した．ヒトiPS細胞由来神経細胞を用いた多点電極アレイ（MEA）システムによる危険ドラッグの薬理評価法において，MEAシステム法のパラメーターにもとづいて，危険ドラッグを作用点別に分類できる可能性が示唆された．合成カンナビノイドMDMB-CHMINACA, APICA，5F-ADB-PINACAについて，マウス運動能力及び学習・記憶への影響を調べた．また，脳海馬への内因性カンナビノイド蓄積について検討した結果，内因性カンナビノイドの上昇と脳由来神経栄養因子（BDNF）の低下は，投与後短時間でも検出可能なバイオマーカーであることが示された．さらに，CUMYL-PeGACLONE及び5F-CUMYL-PeGACLONEについて検討した結果，CB1受容体とは異なる経路でも薬理効果を発現する可能性を示した．また，両化合物はBDNFレベルを変化させることによって認知機能を阻害することが示された．メトカチノン類についてマウスの多次元的行動薬理学評価を行った結果，フェニル基の4位にハロゲン基等が置換された薬物は，精神刺激薬様の弁別刺激効果あるいは自発運動行進作用の少なくともどちらかが認められ，単一の評価では乱用予測に十分でないことが再確認された．
令和3～5年度に入手した植物系危険ドラッグ38製品のDNA分析を行った結果，19製品からAcacia confusa等のDMT含有植物のDNAが検出され，ハルミン及びハルマリン，LSA，メセンブリン等を各々含有する植物種のDNAも検出された．また，DNA情報を利用したマジックマッシュルーム判別法を開発するために，マジックマッシュルーム等からサイロシビン合成系4遺伝子のクローニングを行い塩基配列の解析を行った．さらに，LC-QTOFMSにより，関連きのこ中の活性成分サイロシビン，サイロシン及びその生合成に係わるトリプタミン類の分析を行った．

結論

指定薬物総数は2024年5月の時点で2458となった．本研究成果の一部は，令和3～5年度に17回実施された指定薬物指定の根拠資料の一部として用いられた．また，分析データは監視指導・麻薬対策課長通知として発出されるとともに，国立衛研違法ドラッグ閲覧システムに登録され公開された．本研究結果は危険ドラッグの規制化に有用な情報を提供し，国の監視指導行政に直接貢献するものである．

公開日・更新日

• 公開日: 2024-06-19
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 202324002C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 30種類の新規流通危険ドラッグを検出し分析用標品を調製すると共に，新規化合物の各種測定データ取得，オンサイト検出法，異性体の識別法，スクリーニング手法の開発を行った．また，危険ドラッグのin silico, in vitro及びin vivoの新規薬理学的評価手法を検討し，危険ドラッグのマウス脳メタボロームに及ぼす影響を解析した．危険ドラッグ市場に流通する植物系38製品の遺伝子分析による植物種の同定を行い，活性成分の解析を行った．シロシビン合成系遺伝子を用いた幻覚きのこの識別法を検討した．
• 臨床的観点からの成果: 本研究は臨床研究ではなく，危険ドラッグの監視指導行政に貢献するために行われた．
• ガイドライン等の開発: 新規に指定薬物に指定された危険ドラッグの分析データの一部を取りまとめたものが，全国に厚生労働省監視指導・麻薬対策課長通知として都道府県関係部局等に発出された（令和3年薬生監麻発0622第1号，0902第1号，1026第1号，令和4年薬生監麻発0126第4号，0315第2号，0706第1号，0905第1号，1222第1号，令和5年薬生監麻発0317第1号，0628第8号，0801第1号，0908第1号，1102第1号，1129第1号，令和6年医薬監麻発0104第1号，医薬監麻発0313第2号）．
• その他行政的観点からの成果: 本研究結果の一部は，令和3～5年度に16回にわたって開催された薬事・食品衛生審議会指定薬物部会において，問題となる薬物を指定薬物に指定するための判断根拠となる科学的データの一部として提示された．その審議結果をうけ，64化合物（2回の包括指定を含む）が，新たに指定薬物として指定された．
• その他のインパクト: 研究成果について，国連薬物犯罪事務所（UNODC）主催シンポジウム，国連麻薬統制委員会（INCB）主催NPS task forces，台湾FDA主催APEC International Workshop，また，薬用植物フォーラム，岐阜県中濃地区薬物乱用防止研修会，生薬に関する懇談会等での講演，Pacifichem 2021，日本神経精神薬理学会等のシンポジウムでの講演を行い，国内外に情報を発信した．国立衛研違法ドラッグデータ閲覧システムに分析データ情報を追加収載し，国内外の分析機関に公開した．

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 8件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 49件
• 学会発表(国際学会等): 8件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 16件 ; 厚生労働省医薬局監視指導麻薬対策課長通知として16件の「指定薬物の測定結果等について」が発出
• その他成果(普及・啓発活動): 8件 ; 海外公的機関からの依頼講演/国際シンポジウム講演4件，国内依頼講演・国内シンポジウム講演4件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Irie T，Yamazaki D，Kikura‑Hanajiri R; A potential of methoxpropamine to be a widespread recreational drug: it blocks NMDA receptors and inhibits NMDA receptor‑mediated synaptic transmission in a brain preparation of mice.; Forensic Toxicology , 39 , 474-478 (2021)
• 原著論文2: Mori T, Uzawa N, Masukawa D, et al,; Enhancement of the rewarding effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine in orexin knockout mice.; Behav Brain Res , 396 , 11280- (2021)
• 原著論文3: Rie Tanaka, Maiko Kawamura, Sakumi Mizutani, et al.; Identification of Three Arylcyclohexylamines (MXPr, MXiPr, and DMXE) in Illegal Products.; YAKUGAKU ZASSHI , 142 , 675-681 (2022)
• 原著論文4: Irie T, Yanase Y, Demizu Y, et al.; Derivatives of methoxetamine and major methoxetamine metabolites potently block NMDA receptors. ; Journal of Pharmacological Sciences , 150 , 233-243 (2022)
• 原著論文5: Tanaka R, Mizutani S, Kawamura M, et al.; Determination of 11 cannabinoids in Cannabis sativa L. by liquid chromatography quadrupole time-of-flight mass spectrometry (LC-Q-TOF-MS).; YAKUGAKU ZASSHI , 143 (4) , 411-418 (2023)
• 原著論文6: Tanaka R, Kawamura M, Mizutani S, et al.; Identification of LSD analogs, 1cP-AL-LAD, 1cP-MIPLA, 1V-LSD and LSZ in sheet products.; Forensic Toxicology , 41 , 294-303 (2023)
• 原著論文7: Pineda Garcia JC, Li RS, Kikura-Hanajiri R, et al.; Timeframe Analysis of Novel Synthetic Cannabinoids Effects: A Study on Behavioral Response and Endogenous Cannabinoids Disruption.; Int. J. Mol. Sci. , 25 , 3083- (2024)
• 原著論文8: Tanaka R, Kawamura M, Mizutani S, et al.; Characterization of the lysergic acid diethylamide analog, 1-(thiophene-2-carbonyl)-N,N-diethyllysergamide (1T-LSD) from a blotter product.; Drug Test Anal. , 16 , 482-488 (2024)
• 原著論文9: Shoda T, Tuji G, Kawamura M, et al.; Structural analysis of an lysergic acid diethylamide (LSD) analogue N-methyl-N-isopropyllysergamide (MiPLA): Insights from Rotamers in NMR spectra. ; Drug Test Anal. , 16 , 588-594 (2024)
• 原著論文10: Tanaka R, Kikura-Hanajiri R; Identification of hexahydrocannabinol (HHC), dihydro-iso-tetrahydrocannabinol (dihydro-iso-THC) and hexahydrocannabiphorol (HHCP) in electronic cigarette cartridge products.; Forensic Toxicol , 42 , 71-81 (2024)

公開日・更新日

• 公開日: 2025-05-23
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 202324002Z