ダウン症候群でみられる一過性骨髄異常増殖症の重症度分類のための診断基準と治療指針の作成に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200936084A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ダウン症候群でみられる一過性骨髄異常増殖症の重症度分類のための診断基準と治療指針の作成に関する研究
• 課題番号: H21-難治・一般-029
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 林 泰秀(群馬県立小児医療センター 血液腫瘍科)

研究分担者(所属機関)

• 伊藤　悦朗(弘前大学医学部　小児科)
• 滝　智彦(京都府立医科大学大学院医学研究科・分子病態検査医学・遺伝子診療部)
• 大喜多　肇(国立成育医療センター研究所)
• 小川　誠司(東京大学医学部附属病院 Cancer Board)
• 菊地　陽(東京大学大学院医学系研究科　生殖・発達・加齢医学専攻　小児医学講座)
• 塚本　桂子(国立成育医療センター　周産期診療部　新生児科)
• 田村　正徳(埼玉医科大学総合医療センター　小児科、総合周産期母子医療センター　)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 20,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ダウン症候群でみられる一過性骨髄異常増殖症(transient abnormal myelopoiesis, TAM)の登録システムを立ち上げて全数把握を試みる。また、網羅的遺伝子解析等を含めた研究により重症例の診断基準を確立する。さらに、詳細な二次調査を通じて標準的治療の確立を目指した観察研究を行い、TAM患者の予後の改善と生存の質を向上させる。

研究方法

1）疾患登録システムの確立
日本小児血液学会の疾患登録システムの中でTAMの登録システムを立ち上げ、これを用いて新生児科医師も小児血液学会員を通してオンラインによる登録ができるようにする。この研究は日本小児白血病リンパ腫研究グループ(JPLSG)のTAM委員会が実施主体となる。この疾患登録のみでは把握できない症例に対しては日本未熟児新生児学会の稀有疾患サーベイランスで症例を把握できるようにし、同時にサーベイランス非参加施設のアンケート調査を行う。
2) 重症例の抽出と病態解析
重症例の抽出のために臨床所見以外に遺伝子解析や網羅的ゲノム解析を行い、精度の高い診断と病態解明を行う。このために重症のTAMでみられる高サイトカイン血症や肝線維症の有無とこれらの解析結果との関係を明らかにする。また将来のさらなる研究のために細胞保存を行う。

結果と考察

1) 疾患登録システムの確立
昨年度は4回のTAM委員会と3回の班会議を開催して討議をし、登録システムを立ち上げ、過去のTAM例を解析した。白血球数10万以上かつ在胎週数37週未満の症例は生存率が20%程度と他の群と比較して著しく予後不良であり、この2指標が重症度分類で最も重要であることが明らかになった。また稀有サーベイランスを開始し、非参加施設に対するアンケート調査を実施した。今後は、シタラビン少量療法などを推奨治療として呈示して各施設判断で治療を行い、観察研究を行う。
2) 重症例の抽出と病態解析
　GATA1遺伝子の解析では変異は78例中72例に検出され、TAMの白血化と変異について有意な結果を得た。TAM細胞の網羅的ゲノム解析では過剰であった21番染色体はuniparental disomyに由来することが多いと推定された。今後発症機序の解明も目指す。

結論

登録システムが一本化され、これによりTAMの全体像の把握が可能となりTAMの診断と治療が統一されることになった。今後は重症例の病態解明の解析と観察研究を行う。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-05-25
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200936084C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: GATA1の遺伝子変異によるTAM発症のメカニズムはまだ解明されていない。今年度はこれまでの68例のTAM症例の解析でGATA1低発現の症例が有意に白血病化しており、遺伝子変異の部位と白血病化の関連が示唆された。また、TAM発症には21番染色体の片親性ダイソミーやエピジェネティックな転写制御機構の関与などが想定され、解析中である。さらにTAMの経過後に発症した巨核芽球性白血病のゲノム解析では1qの増加、7番の欠失、19qの増加、7pの欠失の順で異常がみられ詳細を解析中である。
• 臨床的観点からの成果: 日本におけるTAMの実態の把握のために、日本小児血液学会の登録システムを用いることにした。これまでの解析で白血球数10万以上かつ在胎週数37週未満の症例が予後不良であった。今後、中央診断による症例の把握と追跡を目的とした前方視的登録による観察研究を行う。また、日本未熟児新生児学会の希有疾患登録システムを用いることが同学会の理事会で承認され、このシステム非参加施設にはアンケート調査を行うこととした。2006-2008年のアンケートではTAM 36症例が抽出され、詳細は２次調査中である。
• ガイドライン等の開発: 一過性骨髄異常増殖症(TAM)の定義：ダウン症候群ないしモザイク型ダウン症候群の患者において、日齢90日未満に末梢血中に芽球が出現した症例。; TAM診断日の定義：診断日は生後初めて末梢血中に芽球の存在を確認した検体の採取日とする。TAMの芽球消失及び消失日の定義：TAM診断後に末梢血中の芽球消失が確認できた最初の日を芽球消失日とする。; 早期死亡の定義：生後9か月以内の死亡を早期死亡とする。; 治療：白血球数10万以上かつ在胎週数37週未満の重症例に少量シタラビン(1㎎/㎏)5-7日投与を推奨。
• その他行政的観点からの成果: これまでTAMの診断基準や治療法については標準的なものがなかったが、今年度の班会議による診断基準や観察研究の提案により、新生児・未熟児の先生方のTAMへの認識が深まり、診断の精度が向上し、早期診断が行われ、治療成績の改善が期待される。今後さらに日本小児科学会、日本新生児未熟児学会等に情報を提供し、日本小児循環器学会や日本人類遺伝学会とも協力してTAMの診断、治療のレベルアップをはかることにより、患者の生活の質の向上が期待される。ダウン症候群の親の会でも情報を流し啓蒙する。
• その他のインパクト: 平成19年の日本未熟児新生児学会でTAMのシンポジウムを行い、TAMの問題を提起したが、その後、TAMの全体を把握するシステムがないためにTAMの診断、治療の向上の進展はみられていない。平成21年4月から立ち上がったこの班会議や同時期に立ち上がった日本小児白血病研究グループのTAM委員会の啓蒙活動により、TAMの認識が深まってきた。今後、平成23年度4月の日本小児科学会、平成24年度の日本周産期学会でシンポジウムを行う予定であり、小児科医に情報を流し啓蒙を続けてTAMの治療成績の向上をはかる。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 6件
• その他論文(和文): 1件 ; 日本小児血液学会雑誌 第23巻 第1号 2009
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 10件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; ガイドラインの作成
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kitoh T, Taki T, Hayashi Y, et al.; Transient abnormal myelopoiesis in a Down syndrome newborn followed by acute myeloid leukemia: identification of the same chromosomal abnormality in both stages. ; Cancer Genet Cytogenet , 188 (2) , 99-102 (2009)
• 原著論文2: Ono R, Kumagai H, Nakajima H, et al.; Mixed-lineage-leukemia (MLL) fusion protein collaborates with Ras to induce acute leukemia through aberrant Hox expression and Raf activation. ; Leukemia , 23 (12) , 2197-2209 (2009)
• 原著論文3: Sanada M, Suzuki T, Shih LY, et al.; Gain-of-function of mutated C-CBL tumour suppressor in myeloid neoplasms. ; Nature , 460 (7257) , 904-908 (2009)
• 原著論文4: Takita J, Motomura A, Koh K, et al.; Acute megakaryoblastic leukemia in a child with the MLL-AF4 fusion gene. ; 6 Eur J Haematol , 83 (2) , 149-153 (2009)
• 原著論文5: Taketani T, Taki T, Nakamura H, et al.; NUP98-NSD3 fusion gene in radiation-associated myelodysplastic syndrome with t(8;11)(p11;p15) and expression pattern of NSD family genes. ; Cancer Genet Cytogenet , 190 (2) , 108-112 (2009)
• 原著論文6: Watanabe-Okochi N, Oki T, Komeno Y, et al.; Possible involvement of RasGRP4 in leukemogenesis. ; Int J Hematol , 89 (4) , 470-481 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -