文献情報
文献番号
199700662A
報告書区分
総括
研究課題名
高齢者の高次中枢機能の低下に対する漢方薬の効果に関する研究
課題番号
-
研究年度
平成9(1997)年度
研究代表者(所属機関)
鳥居塚 和生(北里研究所東洋医学総合研究所)
研究分担者(所属機関)
- 佐竹元吉(国立医薬品食品衛生研究所)
- 渡邊裕司(富山医科薬科大学和漢薬研究所)
- 丸山悠司(群馬大学医学部)
- 嶋田豊(富山医科薬科大学医学部)
- 木村通郎(関西鍼灸短期大学)
- 石毛敦(ツムラ中央研究所漢方生薬研究所)
研究区分
厚生科学研究費補助金 総合的プロジェクト研究分野 長寿科学総合研究事業
研究開始年度
平成8(1996)年度
研究終了予定年度
平成9(1997)年度
研究費
8,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
老化に伴い記憶学習障害、睡眠障害、不安などの高次中枢機能の低下がみられるが、その一因として動脈硬化の進行による末梢循環障害が考えられる。本研究は高齢者の記憶学習などの高次中枢機能低下および中枢神経系の維持に関わる脳血液循環系の障害に対する漢方薬の作用の解明と作用機序や活性本体を明かにすることを目的としている。
昨年度までの研究から漢方方剤(四物湯・当帰芍薬散・七物降下湯)の血液循環改善作用や抗痴呆・睡眠障害改善などの精神神経症状の改善作用を報告した。また抗不安作用を有する漢方方剤・柴朴湯を見いだすことが出来た。この作用発現にはアセチルコリン合成酵素(ChAT)、神経成長因子(NGF)および活性酸素除去酵素(SOD)、血管内皮由来弛緩因子(EDRF/NO)などが介することを示した。また卵巣摘出更年期モデルで脳内アセチルコリン、NGFが低下することからestrogenの関与とこれを介した漢方方剤の作用を推定した。構成生薬では芍薬・川キュウの記憶学習能改善作用や血管内皮細胞に対する作用が示され薬効発現に寄与していることを報告した。
本年度は更にモデル動物を用いた系で薬理学的に評価し、作用機序と活性本体について細胞レベルで明かにすることを目的として研究を行なった。
昨年度までの研究から漢方方剤(四物湯・当帰芍薬散・七物降下湯)の血液循環改善作用や抗痴呆・睡眠障害改善などの精神神経症状の改善作用を報告した。また抗不安作用を有する漢方方剤・柴朴湯を見いだすことが出来た。この作用発現にはアセチルコリン合成酵素(ChAT)、神経成長因子(NGF)および活性酸素除去酵素(SOD)、血管内皮由来弛緩因子(EDRF/NO)などが介することを示した。また卵巣摘出更年期モデルで脳内アセチルコリン、NGFが低下することからestrogenの関与とこれを介した漢方方剤の作用を推定した。構成生薬では芍薬・川キュウの記憶学習能改善作用や血管内皮細胞に対する作用が示され薬効発現に寄与していることを報告した。
本年度は更にモデル動物を用いた系で薬理学的に評価し、作用機序と活性本体について細胞レベルで明かにすることを目的として研究を行なった。
研究方法
血液循環に関しては(i)雄性脳卒中易発性高血圧ラット(SHRSP)、バルーン傷害内膜肥厚モデルラット、DOCA食塩高血圧モデルラットを用い七物降下湯投与の効果を検討した。(佐竹)(ii)血管内皮機能低下モデルとして高コレステロール血症ラットを作成し、当帰芍薬散および芍薬の血管内皮機能におよぼす影響について検討した。(嶋田)(iii)SHRSP、高コレステロール血症ラットの脳血管障害発生初期過程における動脈病変について形態学的、免疫組織学的検討を分担した。また芍薬エキス投与、桂枝茯苓丸投与によるこれらの指標の変化についても検討を行なった。(木村)
高次中枢機能に対しては(iv)脳血管性痴呆モデルラットを両側総頚動脈結紮により作成し8方向放射状迷路課題における学習記憶障害に対する四物湯、七物降下湯の作用を検討した。(渡辺)(v)遺伝的にテンカンをおこすElマウスを用いペントバルビタール誘発睡眠時間に対する当帰芍薬散投与の影響について検討した。(石毛)(vi)卵巣摘出による脳内ChAT活性、NGFの低下を当帰芍薬散投与が改善するが、この現象にどの程度、性ステロイド類が関与し当帰芍薬散の作用発現に寄与するかをマウス中隔野由来コリン作動性神経細胞株SN49を用いて検討した。また嗅覚障害マウスを用いて当帰芍薬散の作用の解明を試みた。(鳥居塚)(vii)高架式十字迷路装置を用い、用量依存性に抗不安作用が認められた柴朴湯について作用発現物質の探索を行なった。(丸山)
高次中枢機能に対しては(iv)脳血管性痴呆モデルラットを両側総頚動脈結紮により作成し8方向放射状迷路課題における学習記憶障害に対する四物湯、七物降下湯の作用を検討した。(渡辺)(v)遺伝的にテンカンをおこすElマウスを用いペントバルビタール誘発睡眠時間に対する当帰芍薬散投与の影響について検討した。(石毛)(vi)卵巣摘出による脳内ChAT活性、NGFの低下を当帰芍薬散投与が改善するが、この現象にどの程度、性ステロイド類が関与し当帰芍薬散の作用発現に寄与するかをマウス中隔野由来コリン作動性神経細胞株SN49を用いて検討した。また嗅覚障害マウスを用いて当帰芍薬散の作用の解明を試みた。(鳥居塚)(vii)高架式十字迷路装置を用い、用量依存性に抗不安作用が認められた柴朴湯について作用発現物質の探索を行なった。(丸山)
結果と考察
(i, ii, iii):SHRSPでは組織学的に慢性腎症の病変が認められた。また正常血圧のWistarラットに比べ腎臓のXOD活性(活性酸素産生系)が高くSOD活性(活性酸素消去系)が低かったが、七物降下湯投与によりそれぞれ有意に低下および増加させた。このことが腎病変を軽減し延命効果に寄与すると考えられた。七物降下湯投与でバルーン傷害内膜肥厚モデルラットでは内膜肥厚がみられず、またDOCA食塩高血圧モデルラットでは血圧の低下を観察した。この作用はcaptoprilと比して遜色がなかった。オルガンバス法により胸部大動脈輪状標本を用いアセチルコリンに対する血管弛緩作用を検討したところ、コントロール群に対し芍薬エキス投与群では弛緩率の増加を認めた。赤血球中のSOD活性はコントロール群に比し芍薬エキス投与群では有意に増加することを認めた。形態学的、免疫組織学的には高コレステロール血症老齢ラットでは胸部大動脈の内膜肥厚やCD8/CD4リンパ球やマクロファージの内皮細胞への接着が目立ったのに対し芍薬エキス投与群では接着細胞数の減少が確認された。SHRSP、高コレステロール血症動物を用いた検討では七物降下湯は活性酸素を産生するXODを抑制する作用をもつことが示された。活性酸素(O2-)は血管内皮由来弛緩因子(EDRF/NO)を不活化することにより血管の攣縮を起こすことが想定されているが、芍薬および芍薬タンニンにNOの関与による内皮依存性血管弛緩作用を確認し、経口投与で末梢循環の改善、動脈硬化の抑制に作用すると考えられた。血管の保護という観点から高齢者の高次中枢機能低下の予防効果に芍薬含有の漢方薬(当帰芍薬散や七物降下湯)は寄与することが示唆された。
(iv):両側総頸動脈永久結紮ラットにみられる空間学習行動障害に対して、四物湯や七物降下湯は改善作用を示さなかった。しかしながら四物湯の2ケ月、4ケ月投与で脳梗塞面積および脳室の拡大が対照群に比して顕著に縮小しており虚血性の変化に対する予防効果がみられた。(v):Elマウスは先天的に脳の易興奮性を有しておりペントバルビタール睡眠持続時間が短い。これを指標として当帰芍薬散の効果を検討したところ、1週間の前投与で有意な睡眠時間延長が見られた。作年度の卵巣摘出更年期モデル・電撃ストレス負荷マウスの実験と併せて考慮すると当帰芍薬散は脳の興奮状態の鎮静作用を持つと考えられた。(vi):神経細胞株SN49を用い12種類のステロイド類についてChAT活性を指標として検討を行なった。その結果所謂カテコールエストロゲンがChAT活性やChAT- mRNAの発現を高めることを示した。SN49へ当帰芍薬散エキス添加によるChAT活性は濃度依存的に上昇した。嗅覚障害(OL処置)マウスの検討から当帰芍薬散投与群はOL処置群と比較して記憶保持能の低下を抑制した。(vii):昨年度は柴朴湯が最も用量ー反応の相関性がよい抗不安効果を示すことやGABA/ベンゾジアゼピン受容体複合体を介して発現することを報告した。今回、活性成分として有効分画(F4-1)を得た。F4-1はガスクロー質量分析の結果、厚朴に由来するmagnololおよびhonokiolであることが確認された。抗不安効果はhonokiolが強く柴朴湯の5000倍、diazepamの5倍の効果を発現することが示された。更年期以降の不定愁訴症候群では不眠、不安症状などの精神神経症状が見られる。Elマウスと卵巣摘出更年期モデルマウスでの検討から当帰芍薬散は脳の易感受性、易興奮性を改善すると考えられ、臨床的に不定愁訴症候群に用いられる妥当性が示された。コリン作動性神経細胞株SN49を用いた検討では当帰芍薬散の直接的なChAT活性増加作用がみられ、記憶学習能の改善に寄与すると思われた。また直接的な作用機序も考慮する必要があると考えられた。なおOL処置動物での検討から、当帰芍薬散は記憶の形成過程に効果を示すと考えられた。
(iv):両側総頸動脈永久結紮ラットにみられる空間学習行動障害に対して、四物湯や七物降下湯は改善作用を示さなかった。しかしながら四物湯の2ケ月、4ケ月投与で脳梗塞面積および脳室の拡大が対照群に比して顕著に縮小しており虚血性の変化に対する予防効果がみられた。(v):Elマウスは先天的に脳の易興奮性を有しておりペントバルビタール睡眠持続時間が短い。これを指標として当帰芍薬散の効果を検討したところ、1週間の前投与で有意な睡眠時間延長が見られた。作年度の卵巣摘出更年期モデル・電撃ストレス負荷マウスの実験と併せて考慮すると当帰芍薬散は脳の興奮状態の鎮静作用を持つと考えられた。(vi):神経細胞株SN49を用い12種類のステロイド類についてChAT活性を指標として検討を行なった。その結果所謂カテコールエストロゲンがChAT活性やChAT- mRNAの発現を高めることを示した。SN49へ当帰芍薬散エキス添加によるChAT活性は濃度依存的に上昇した。嗅覚障害(OL処置)マウスの検討から当帰芍薬散投与群はOL処置群と比較して記憶保持能の低下を抑制した。(vii):昨年度は柴朴湯が最も用量ー反応の相関性がよい抗不安効果を示すことやGABA/ベンゾジアゼピン受容体複合体を介して発現することを報告した。今回、活性成分として有効分画(F4-1)を得た。F4-1はガスクロー質量分析の結果、厚朴に由来するmagnololおよびhonokiolであることが確認された。抗不安効果はhonokiolが強く柴朴湯の5000倍、diazepamの5倍の効果を発現することが示された。更年期以降の不定愁訴症候群では不眠、不安症状などの精神神経症状が見られる。Elマウスと卵巣摘出更年期モデルマウスでの検討から当帰芍薬散は脳の易感受性、易興奮性を改善すると考えられ、臨床的に不定愁訴症候群に用いられる妥当性が示された。コリン作動性神経細胞株SN49を用いた検討では当帰芍薬散の直接的なChAT活性増加作用がみられ、記憶学習能の改善に寄与すると思われた。また直接的な作用機序も考慮する必要があると考えられた。なおOL処置動物での検討から、当帰芍薬散は記憶の形成過程に効果を示すと考えられた。
結論
高齢者の記憶学習などの高次中枢機能低下や中枢神経系の維持に関わる脳血液循環系の障害に対する漢方薬の作用を解明することを目的として四物湯・当帰芍薬散・七物降下湯という共通する生薬を含有する漢方方剤の検討を行なった。その結果、血液循環改善作用や抗痴呆・睡眠障害改善、抗不安作用などの精神神経症状の改善作用と作用機序の一部を明かにした。また芍薬中タンニン類、厚朴のhinokiolなどの活性成分を明らかにした。当帰芍薬散の作用はコリン作動性神経を介した作用で記憶形成過程に効果を示すと考えられた。当帰、芍薬、川キュウなどを含むこれらの漢方薬は高血圧や老化による血管機能低下の抑制が期待でき、高齢者の高次中枢機能低下あるいは痴呆に対する予防や治療薬としての臨床利用の妥当性を示すものである。
公開日・更新日
公開日
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