文献情報
文献番号
200933033A
報告書区分
総括
研究課題名
肝炎ウイルスによる発がん機構の解明に関する研究
研究課題名（英字）
-
課題番号
H21-肝炎・一般-009
研究年度
平成21(2009)年度
研究代表者(所属機関)
堀田 博(神戸大学 大学院医学研究科)
研究分担者(所属機関)
- 丸澤 宏之(京都大学 大学院医学研究科)
- 佐々木 裕(熊本大学 大学院生命科学研究部)
- 河田 純男(山形大学 医学部)
- 森石 恆司(大阪大学 微生物病研究所)
- 加藤 宣之(岡山大学 大学院医歯薬学総合研究科)
- 加藤 孝宣(国立感染症研究所 ウイルス第二部)
- 小池 和彦(東京大学 医学部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
研究開始年度
平成21(2009)年度
研究終了予定年度
平成23(2011)年度
研究費
30,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
肝がんの発生、進展におけるＣ型 (HCV)及びＢ型肝炎ウイルス（HBV）蛋白質の役割を解明することを目的とする。特に、HCV蛋白質による様々な細胞内シグナル伝達の攪乱を介した病原性発現機構及び肝発がん機構を分子レベルで明らかにする。そして、解明された分子機構に基づいて、HCV及びHBVの排除、肝がん早期診断及び肝発がん阻止・治療法開発の分子基盤を確立する。
研究方法
HCV NS3蛋白質発現Tgマウスの作製と発がんの解析、 APOBEC発現TgマウスとHCV感染ヒト初代肝培養細胞を用いた解析、 HCV陽性肝がん組織と非がん部組織の蛋白質発現とリン酸化の比較解析、患者血清から分離したHCV NS3の多様性とインターフェロン（IFN）治療応答性の解析、HCVコア蛋白質とPA28γに結合する宿主蛋白質の解析、HCV感染培養細胞におけるがん抑制因子PML及びp53の役割の解析、HCV-1b株の培養細胞内感染増殖系の構築とIFN抵抗性に関する解析、HBx蛋白質発現Tgマウスや培養細胞を用いたシグナル伝達分子の解析、を行った。
結果と考察
1) HCV NS3発現Tgマウスは原発性肝がん、悪性リンパ腫を発生した。新たなHCV発がんモデル動物として有用である。2) APOBEC2発現Tgマウスは肝細胞がん、悪性リンパ腫などを発生した。HCVはNF-κB活性化を介して肝細胞にAPOBEC2の発現を誘導した。3) HCV陽性肝がん組織においてリン酸化が増強あるいは減弱している蛋白質を約30種類同定した。4) NS3蛋白質の多様性によりIFN治療応答性が異なった。5) HCVコア蛋白質結合因子としてα-Enolaseを単離した。(6) HCV粒子産生にがん抑制因子PMLが関与する。コア蛋白質はPMLによるp53転写活性化を相乗的に増強させた。7) 肝発がんに関与するHCVコア蛋白質の変異は、HCVの増殖やIFN感受性に影響を与えていない。8) HBVの肝発がん機序として、HBxによるTGFβ下流のSmad3のリン酸化の分別化が重要である。
結論
HCV発がんには、コア蛋白質のみならずNS3蛋白質も重要であること、及びAPOBEC2、PA28γ、α-Enolase、PML、p53等の宿主因子との相互作用が重要であることがわかった。HBV発がんには、HBxを介したTGFβ下流のSmad3のリン酸化の経路が重要である。
公開日・更新日
公開日
2011-06-02
更新日
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