遺伝性白質疾患・知的障害をきたす疾患の診断・治療・研究システム構築

文献情報

• 文献番号: 202310011A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 遺伝性白質疾患・知的障害をきたす疾患の診断・治療・研究システム構築
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: 21FC1015
• 研究年度: 令和5(2023)年度
• 研究代表者(所属機関): 小坂 仁(自治医科大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 井上　健(国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター　神経研究所　疾病研究第二部)
• 吉田　誠克(独立行政法人地域医療機能推進機構　神戸中央病院)
• 久保田　雅也(島田療育センター　小児科)
• 山本　俊至(東京女子医科大学　医学部)
• 和田　敬仁(京都大学大学院　医学研究科　ゲノム医療学講座)
• 秋山　倫之(岡山大学大学院　医歯薬学総合研究科　小児医科学分野　発達神経病態学領域)
• 井上　治久(国立大学法人京都大学　iPS細胞研究所増殖分化機構研究部門)
• 岩山　秀之(愛知医科大学　医学部小児科学講座)
• 植松　有里佳（沼田　有里佳）(東北大学　大学病院)
• 黒澤　健司(地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター　遺伝科)
• 近藤　洋一(大阪医科薬科大学　医学部)
• 才津　浩智(浜松医科大学 医化学講座)
• 高梨　潤一(東京女子医科大学　医学部（八千代医療センター）)
• 高野　亨子(信州大学　医学部　遺伝医学・予防医学)
• 松井　大(大津赤十字病院神経内科)
• 三重野　牧子(自治医科大学　情報センター・医学情報学)
• 村松　一洋(自治医科大学　医学部　小児科学)
• 望月　葉子（西　葉子）(東京都立北療育医療センター　内科)
• 山内　淳司(東京薬科大学・分子神経科学研究室)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 令和3(2021)年度
• 研究終了予定年度: 令和5(2023)年度
• 研究費: 15,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

研究目的
我々の研究班は、大脳白質疾患および知的障害を呈する疾患を対象に研究を行っている。現在取り扱っている疾患群は以下の通りである。

対象疾患
① 白質疾患
遺伝的ミエリン形成不全

Pelizaeus-Merzbacher病
Pelizaeus-Merzbacher様病1
基底核および小脳萎縮を伴う髄鞘形成不全症
18q欠失症候群
Allan-Herndon-Dudley症候群
HSP60シャペロン病
Salla病
小脳萎縮と脳梁低形成を伴うび漫性大脳白質形成不全症
先天性白内障を伴う髄鞘形成不全症
失調・歯牙低形成を伴う髄鞘形成不全症
脱髄型末梢神経炎・中枢性髄鞘形成不全症・Waardenburg症候群・Hirschsprung病
遺伝性脱髄疾患

アレキサンダー病
カナバン病
進行性白質脳症（皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症、白質消失病、卵巣機能障害を伴う進行性白質脳症）
② 知的障害
ATR-X
脳クレアチン欠乏症候群
アルギニン・グリシンアミジノ基転移酵素欠損症
グアニジノ酢酸メチル基転移酵素欠損症
クラアチントランスポーター欠損症
研究の目的
本研究班の主な目的は、以下の3つの課題に対応することである。

迅速な確定診断の確立
切れ目のない包括的支援
治療法開発の支援
これらの課題に取り組むために、以下の具体的な目標を設定している。

I. 迅速な確定診断の確立
大脳白質形成不全症11疾患に加え、新たに報告された白質形成不全症について調査・決定し、ガイドラインを策定する。
「治療可能な遺伝性疾患診断の診断・治療の手引き」に基づき、診断体制を整備し、関連する厚労政策やAMEDミトコンドリア班と連携してオンライン診断コンサルトを継続する。
II. 切れ目のない包括的支援
小児科学会からの指針に基づき、知的障害を伴う神経疾患の移行期医療の支援ガイドラインを作成する。
患者家族と連携し、市民公開セミナーを開催し、医療情報を収集・改定・発信する。
III. 治療法開発の支援
希少難病の治療開発において、患者家族も積極的に参加し、治療研究を推進するためのプラットフォームを形成する。

研究方法

研究方法
1. 診断システムの構築
遺伝子診断法の確立

新規白質形成不全症のガイドラインを策定し、オンラインで公開する。
治療可能な疾患の診断システム構築

次世代解析により明らかになる新規疾患の早期治療体制を整備する。
オンライン診断システムの継続

主治医からの診断・治療の問い合わせに迅速に対応する。
2. 包括的な医療支援
移行期医療の支援

移行期医療ガイドラインを作成し、日本小児神経学会、日本神経学会と協力して発表する。
医療情報の収集・改定・発信

「治療可能な遺伝性疾患診断治療の手引き」をオンラインでアップデートし、医療現場での使用を推進する。
患者会支援

患者会と連携し、市民公開セミナーを開催する。
3. 新しい治療法開発の支援
難病プラットフォームの稼働

各疾患のレジストリを統合し、治療研究の基盤を整備する。
自然歴の調査研究

国際コンソーシウムと協働し、自然歴データを収集する。
新規治療法開発支援

トランスレーショナル（TR）会議を開催し、研究者・臨床医・患者家族が一体となって治療研究を推進する。

結果と考察

結果
1. 診断システムの構築
18の新規白質形成不全症を定義し、ガイドラインを作成した。
診断システムの整備により、早期治療が可能な疾患の診断体制を強化した。
2. 包括的な医療支援
移行期医療ガイドラインの作成により、知的障害を伴う神経疾患の移行期支援を強化した。
「治療可能な遺伝性疾患診断治療の手引き」のアップデートを行い、現場での利用を推進した。
3. 新しい治療法開発の支援
難病プラットフォームの統合により、治療研究の基盤を整備した。
TR会議の開催により、治療研究が加速した。

結論

本研究班は、迅速な確定診断、切れ目のない包括的支援、新しい治療法の開発支援を通じて、患者の願いに応えることを目指している。特に、移行期医療の支援ガイドライン作成や治療可能な疾患の診断システム構築に注力し、患者家族が安心して医療を受けられる体制を整備した。今後も、国内外の情報を収集・発信し、患者家族と共に治療研究を推進していく。

公開日・更新日

• 公開日: 2025-05-23
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 202310011B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 遺伝性白質疾患・知的障害をきたす疾患の診断・治療・研究システム構築
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: 21FC1015
• 研究年度: 令和5(2023)年度
• 研究代表者(所属機関): 小坂 仁(自治医科大学 医学部)
• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 令和3(2021)年度
• 研究終了予定年度: 令和5(2023)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

目的
本研究班の対象は、大脳白質疾患および知的障害を呈する疾患であり、以下の疾患群を対象としている。

対象疾患
白質疾患：

遺伝的ミエリン形成不全
Pelizaeus-Merzbacher病、Pelizaeus-Merzbacher様病1、基底核および小脳萎縮を伴う髄鞘形成不全症、18q欠失症候群、Allan-Herndon-Dudley症候群、HSP60 chaperon病、Salla病、小脳萎縮と脳梁低形成を伴うび漫性大脳白質形成不全症、先天性白内障を伴う髄鞘形成不全症、失調、歯牙低形成を伴う髄鞘形成不全症、脱髄型末梢神経炎・中枢性髄鞘形成不全症・Waardenburg症候群・Hirschsprung病
遺伝性脱髄疾患
アレキサンダー病、カナバン病、進行性白質脳症（皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症、白質消失病、卵巣機能障害を伴う進行性白質脳症）
知的障害：

ATR-X症候群、脳クレアチン欠乏症候群（アルギニン・グリシンアミジノ基転移酵素欠損症、グアニジノ酢酸メチル基転移酵素欠損症、クラアチントランスポーター欠損症）

研究方法

本研究班では、患者および家族の願いである「早期の確定診断」「適切な治療の生涯受け入れ」「治療研究の推進」に応えることを目指しており、具体的に以下の課題に取り組んでいる。

I. 迅速な確定診断
新規白質形成不全症のガイドライン策定
新規に報告された白質形成不全症を調査し、ガイドラインを策定する。
治療可能な遺伝性疾患の診断システムの構築
「治療可能な遺伝性疾患診断の手引き」（2020年作成）に基づき、関連機関と連携して診断体制を整備する。
オンライン診断コンサルトの継続
主治医からの診断依頼に迅速に対応し、診断方法を提供する。
II. 切れ目のない包括的支援
移行期医療の支援
知的障害を伴う神経疾患の移行期医療について、小児科医と神経内科医のチームで提言・ガイドラインを作成する。
医療情報の収集・改定・発信
診断治療手引きのアップデートを行い、スマートフォンやPCで利用できる形で提供する。
患者会支援
患者会と連携して市民公開セミナーを開催し、患者や家族の要望に応える。
III. 治療法開発支援
難病プラットフォームの稼働
難病プラットフォームに関連するデータを入力し、他疾患との連携を図る。
自然歴の調査研究
国際コンソーシウムと協力し、臨床データを収集して治療法開発を推進する。
新規治療法開発支援
トランスレーショナル会議を開催し、患者・家族・臨床医・研究者が一体となって治療法開発を推進する。

結果と考察

研究方法
遺伝子診断法の確立
新規白質形成不全症についてガイドラインを策定し、18疾患について診断体制を整備する。
診断システムの構築
「治療可能な遺伝性疾患診断治療の手引き」を基に、診断に有用な代謝バイオマーカーの検査施設を検索する。
オンライン診断システムの継続
主治医からの診断依頼に迅速に対応し、意見を報告する。
研究結果
迅速な確定診断
18疾患の診断ガイドラインを策定し、ウェブ上で公開。
包括的支援の提供
移行期医療ガイドラインを作成し、学会で発表。診断治療手引きをアップデートし、ホームページに掲載。
新規治療法開発支援
難病プラットフォームへのデータ入力を継続し、自然歴データの収集と新規治療法開発を支援。

結論

本年度は、新たな遺伝子を持つ17疾患をガイドラインに追加し、診断・治療体制を整備した。希少難病治療薬開発の促進により、患者・家族が治療研究に参加する意義を見出し、国内外の情報を伝達する体制を強化した。これにより、患者の願いである早期診断、最善の治療、治療研究の推進に応えることができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2025-05-23
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 202310011C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 1）難病プラットフォームに関する入力を開始・継続し、MCT8欠損症のレジストリーも統合した。; 2）自然歴データの収集を継続した。; 3）TR会議を開催し、日本発の治療研究が加速した。岩山はMCT8異常症の治験計画のため、Egetis社と国内治験体制を整備中。和田の5-アミノレブリン酸によるATR-X症候群治験、井上のAAV遺伝子治療、村松のオートファジー病治療を支援した。和田は5-アミノレブリン酸治験を開始予定。
• 臨床的観点からの成果: 希少神経難病・知的障害の成人移行支援の手引きを刊行した。遺伝性白質疾患も含めて、成人移行支援は小児科学会の指針や調査研究班による提言に基づいて行われてきた。しかし、知的障害を伴う神経疾患では自立支援が困難であり、対応するガイドラインは存在しない。そこで、小児科医と神経内科医のチームが従来の小児科視点に加え、受け手側の視点を取り入れた移行期医療について取り組み、発表・提言を行った。神経内科学会の「小児－成人移行医療対策特別委員会」と協調して行った。
• ガイドライン等の開発: 18疾患についてガイドラインを作成した; RARS1関連髄鞘形成不全症; 脳幹および脊髄病変と下肢痙性を伴う髄鞘形成不全症; Trichothiodystrophy with photosensitivity (TTD1~9, Tay syndrome); フコシドーシス; EPRS関連髄鞘形成不全症; AIMP1関連髄鞘形成不全症; 以下省略
• その他行政的観点からの成果: 患者会と連携して市民公開セミナーを開催した。第21回大会はハイブリッド開催で2023年11月11日に科学未来館で実施した。; 【講演1】『先天性大脳白質形成不全症：遺伝性疾患医療の新時代』自治医科大学 小児科 小坂仁; 【講演2】『病態解明と治療研究の進展』国立精神・神経医療研究センター 井上健など以下省略する
• その他のインパクト: 研究者・臨床医・家族会が参加する治療研究に焦点を当てたトランスレーショナル（TR）会議を年一回開催した。日本発の治療研究を加速した。研究計画や治験立案に対しては、班員が希少難病専門家として助言し、PMDAのRS戦略相談に同行・助言した。また、AMED事業との連携として、班員のAMED研究や研究費申請をサポートし、難治性疾患政策研究事業の他の研究班とも連携した。本年度は特にMLC（皮質下嚢胞をもつ大頭型白質脳症）等についてAMED申請をサポートした。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 0件
• その他論文(和文): 9件
• その他論文(英文等): 69件
• 学会発表(国内学会): 36件
• 学会発表(国際学会等): 3件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 19件 ; ガイドライン作成しHpにアップした
• その他成果(普及・啓発活動): 2件 ; 患者シンポジウム

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Akiyama T, Saigusa D, Inoue T, et al.; Exploration of urine metabolic biomarkers for new-onset, untreated pediatric epilepsy: A gas and liquid chromatography mass spectrometry-based metabolomics study.; Brain Dev , 46 , 180-186 (2024)
• 原著論文2: Aoki S, Watanabe K, Kato M,et al.; Two novel cases of biallelic SMPD4 variants with brain structural abnormalities.; Neurogenetics. , 25 (1) , 3-11 (2024)
• 原著論文3: Chida-Nagai A, Akagawa H, Sawai S, et al.; Identification of PTGIS rare variants in patients with Williams syndrome and severe peripheral pulmonary stenosis; J Am Heart Asso , 13 (9) , e032872- (2024)
• 原著論文4: Furukawa S, Kato M, Nomura T, et al.; Novel compound heterozygous ATP1A2 variants in a patient with fetal akinesia/hypokinesia sequence.; Am J Med Genet A. , 194 (3) , e63453- (2024)
• 原著論文5: Hayashi Y, Sehara Y, Watano R, et al.; herapeutic Strategy for Fabry Disease by Intravenous Administration of Adeno-Associated Virus 9 in a Symptomatic Mouse Model.; Hum Gene Ther. , 35 , 192-201 (2024)
• 原著論文6: Kasai M, Sakuma H,Takanashi J, et al. ; Clinical characteristics of SARS-CoV-2-associated encephalopathy in children: Nationwide epidemiological study; J Neurol Sci , 457 , 122867- (2024)
• 原著論文7: Kawakami R, Hiraide T, Watanabe K, et al.; RNA sequencing and target long-read sequencing reveal an intronic transposon insertion causing aberrant splicing.; J Hum Genet. , 69 (2) , 91-99 (2024)
• 原著論文8: Masunaga Y, Ono H, Fujisawa Y, et al.; Sotos syndrome with marked overgrowth in three Japanese patients with heterozygous likely pathogenic NSD1 variants: case reports with review of literature.; Endocr J. , 71 (1) , 75-81 (2024)
• 原著論文9: Matsumoto, A., Kano, S., Kobayashi, N., et al.; Unfavorable switching of skewed X chromosome inactivation leads to Menkes disease in a female infant.; Sci Rep. , 14 (1) , 440- (2024)
• 原著論文10: Nonaka H, Kondo T, Suga M, et al.; Induced pluripotent stem cell-based assays recapture multiple properties of human astrocytes; Journal of Cellular and Molecular Medicine , 28 (7) , e18214- (2024)
• 原著論文11: Osako M, Yamaoka Y, Mochizuki Y, et al.; Role of primary care for individuals with childhood-onset neurologic conditions; Health Care Transitions , 2 , 100037- (2024)
• 原著論文12: Samejima M, Nakashima M, Shibasaki J, et al.; Splicing variant of WDR37 in a case of Neurooculocardiogenitourinary syndrome.; Brain Dev. , 46 (3) , 154-159 (2024)
• 原著論文13: Sanjo N, Suzuki M, Rei Yoshihama R, et al.; Substitution of glu to Lys at codon 332 on the GFAP gene alone is causative for adult-onset Alexander disease.; Intern Med , 63 , 309-313 (2024)
• 原著論文14: Suong D, Imamura K, Kato Y, et al.; Design of neural organoids engineered by mechanical forces; IBRO Neuroscience Reports , 16 , 190-195 (2024)
• 原著論文15: Tsuchiya M, Bunai T, Watanabe K, et al.; Goshima S. Cerebellar Ataxia With Neuropathy and Vestibular Areflexia Syndrome Due to R; Clin Nucl Med. , 49 (3) , 242-243 (2024)
• 原著論文16: Yamamoto A, Shimizu-Motohashi Y, Ishiyama A, et al.; An open-label administration of bioavailable-form curcumin on patients with Pelizaeus-Merzbacher disease.; PedNeurol. , 151 , 80-83 (2024)
• 原著論文17: Yamazaki A, Kuroda T, Kawasaki N, et al.; Preimplantation genetic testing using comprehensive genomic copy number analysis is beneficial for balanced translocation carriers; J Hum Genet , 69 (1) , 41-45 (2024)
• 原著論文18: Yamoto K, Kato F, Yamoto M, et al.; TBX5 pathogenic variant in a patient with congenital heart defect and tracheal stenosis.; Congenit Anom (Kyoto). , 64 (1) , 23-27 (2024)
• 原著論文19: Yasukohchi M, Omata T, Ochiai K, et al.; Factors influencing the development of infantile traumatic brain injury with a biphasic clinical course and late reduced diffusion.; J Neurol Sci , 457 , 122904- (2024)

公開日・更新日

• 公開日: 2025-05-23
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 202310011Z
• 報告年月日: 2024年09月12日

収入

• (1)補助金交付額: 19,500,000円
• (2)補助金確定額: 19,500,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	9,252,141円
		人件費・謝金	2,276,698円
		旅費	732,311円
		その他	2,738,850円
	間接経費		4,500,000円
合計			19,500,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2024-09-24
• 更新日: -