好酸球性副鼻腔炎における手術治療および抗体治療患者のＱＯＬ評価と重症化予防に関する研究

文献情報

• 文献番号: 202310009A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 好酸球性副鼻腔炎における手術治療および抗体治療患者のＱＯＬ評価と重症化予防に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: 21FC1013
• 研究年度: 令和5(2023)年度
• 研究代表者(所属機関): 藤枝 重治(福井大学 学術研究院医学系部門)

研究分担者(所属機関)

• 竹野　幸夫(広島大学大学院医系科学研究科耳鼻咽喉科学・頭頸部外科学研究室)
• 三輪　高喜(金沢医科大学　医学部　耳鼻咽喉科)
• 小林　正佳(三重大学　大学院　医学系研究科)
• 近藤　健二(東京大学医学部附属病院耳鼻咽喉科)
• 都築　建三(兵庫医科大学　医学部　耳鼻咽喉科・頭頸部外科)
• 吉田　尚弘(自治医科大学附属さいたま医療センター)
• 松根　彰志(日本医科大学武蔵小杉病院　耳鼻咽喉科)
• 中丸　裕爾(国立大学法人北海道大学　大学院医学研究院　耳鼻咽喉科・頭頸部外科学教室)
• 太田　伸男(東北医科薬科大学　医学部)
• 岡野　光博(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科)
• 秋山　貢佐(香川大学　耳鼻咽喉科・頭頚部外科)
• 平野　康次郎(昭和大学　医学部)
• 朝子　幹也(関西医科大学総合医療センター　耳鼻咽喉科・頭頸部外科)
• 上野　貴雄(金沢大学　附属病院　耳鼻咽喉科頭頸部外科)
• 舘野　宏彦(富山大学　学術研究部医学系)
• 中村　真浩(順天堂大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 令和3(2021)年度
• 研究終了予定年度: 令和5(2023)年度
• 研究費: 5,700,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

令和2年4月から抗体薬（dupilumab）が、好酸球性副鼻腔炎を含む鼻茸を有する慢性副鼻腔炎に保険適応となった。抗体薬使用には適正使用ガイドラインに従うことが必須であるが、現在どのような臨床背景を持つ患者に使用されているかは不明である。そのため本研究では、抗体治療を行った患者を登録し、臨床背景、臨床データ、併用薬を登録しその特徴を解析する。さらに鼻茸構成細胞がどのような遺伝子を発現しているか解析しエンドタイプもしくはフェノタイプを同定する。また好酸球性副鼻腔炎の病態解明のため、細菌叢を解析するとともに神経原性炎症、血小板活性化因子（PAF）、リパタイコ酸を検討する。非専門医でも好酸球性副鼻腔炎のCTを読影できるような画像解析システムを構築する。

研究方法

抗体薬（dupilumab）を投与された症例を登録し解析する。薬物治療満足度調査を行う。抗体薬の投与によって嗅覚脱失や鼻閉などの患者の訴えがなく, 鼻茸スコアが3点以下, 1年以上増悪がなく, 併存症の増悪もない状態を1年以上全身性ステロイド投与がない状態で維持できていることを寛解とした。
　内視鏡下鼻副鼻腔の手術を受けた患者を対象に鼻ぬぐい液、唾液、便サンプル中に含まれる細菌性DNAを抽出し、次世代シークエンサーにて測定しマイクロバイオーム解析する。
診断支援システム・診断判定処理装置の試作品を完成させ、関連特許を出願した。　(i) CT画像のアノテーション、(ii) 疾患CT画像の病変部濃淡パターンの数値化（重症度スコア）、(iii) 副鼻腔の骨が受ける疾患変化の数値化、(iv) 対応する疾患データ入力の4つの行程から教師データを作成し、CT画像と鼻・副鼻腔疾患との関係

結果と考察

　2022年から日本で抗体薬・Dupilumabが処方された50例と米国173例を含めた外国例計303例に関して検討した。その結果、日本の50例では喘息の合併: 86%、NSAID-ERDの合併: 34%、副鼻腔炎手術の既往: 78％であった。これは外国の症例に比べると、日本で抗体薬を投与される症例は、より重症の慢性副鼻腔炎であった。しかし日本の症例においても、治験のデータ（SINUS-24およびSINUS -52）と比べると重症度がやや軽い症例に導入されていた。Dupilumabの薬物治療満足度調査（124名）では、高い満足であった。Dupilumab使用により全身ステロイドなどの薬物使用率は減弱し、59.3%の患者ではDupilumab以外の薬物使用は不要となった。Dupilumab投与1年継続時点で78％、2年継続時点で77％と高い寛解率を示した。
　篩骨洞粘膜におけるOSM mRNAレベルが有意に増加しており、同時にOSM 遺伝子レベルは、TNF-α、IL-1β、IL-13、およびOSMR-α遺伝子発現と正の相関が確認された。さらにOSM処理により上皮細胞のOSMR-α、IL-1R1、およびIL-13Ra mRNAレベルが有意に増加した。これらの結果はOSMがType1およびType2炎症の両者を介したCRS病態に関与し、OSMシグナル経路は潜在的なCRS病態の治療標的として考えられる。また重度のType2炎症群に密接に関連したPAF代謝を理解することは、CRSwNPの治療と管理に新たに貴重な情報を提供する可能性がある。リポタイコ酸は、好酸球性炎症に関与する物質であった。
　好酸球性副鼻腔炎ではCorynebacterium、Staphylococcus、Moraxella、Propionibacterium菌が増加しており、Fusobacterium、Porphyromonas、Parvimonas、Treponema、Prevotella菌が減少していた。その中でも、Fusobacterium菌の減少が最も顕著であった。さらに細かな菌種まで確認したところ、Fusobacterium菌の一種であるFusobacterium nucleatum（FN）であることが判明した。パスウエイ解析では、好酸球性副鼻腔炎においてリポ多糖（LPS）生合成の低下が最も顕著であった。FN由来のLPSは、2型炎症において重要な役割を果たすALOX15遺伝子の発現を抑制することが確認された。この効果はほかの菌（大腸菌）が産生するLPSでは認められなった。つまり、FN由来のLPSには保護的な働きがあり、好酸球性副鼻腔炎ではFN由来のLPSが減少していることで保護的な働きが欠落し、発症の原因となっている可能性が示唆された。

結論

好酸球性副鼻腔炎に対して抗体薬は正しく使用され、その効果も満足度も高かった。

公開日・更新日

• 公開日: 2025-05-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 202310009B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 好酸球性副鼻腔炎における手術治療および抗体治療患者のＱＯＬ評価と重症化予防に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: 21FC1013
• 研究年度: 令和5(2023)年度
• 研究代表者(所属機関): 藤枝 重治(福井大学 学術研究院医学系部門)

研究分担者(所属機関)

• 竹野　幸夫(広島大学大学院医系科学研究科耳鼻咽喉科学・頭頸部外科学研究室)
• 三輪　高喜(金沢医科大学　医学部　耳鼻咽喉科)
• 小林　正佳(三重大学　大学院　医学系研究科)
• 近藤　健二(東京大学医学部附属病院耳鼻咽喉科)
• 都築　建三(兵庫医科大学　医学部　耳鼻咽喉科・頭頸部外科)
• 吉田　尚弘(自治医科大学附属さいたま医療センター)
• 松根　彰志(日本医科大学武蔵小杉病院　耳鼻咽喉科)
• 中丸　裕爾(国立大学法人北海道大学　大学院医学研究院　耳鼻咽喉科・頭頸部外科学教室)
• 太田　伸男(東北医科薬科大学　医学部)
• 岡野　光博(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科)
• 秋山　貢佐(香川大学　耳鼻咽喉科・頭頚部外科)
• 平野　康次郎(昭和大学　医学部)
• 朝子　幹也(関西医科大学総合医療センター　耳鼻咽喉科・頭頸部外科)
• 上野　貴雄(金沢大学　附属病院　耳鼻咽喉科頭頸部外科)
• 舘野　宏彦(富山大学　学術研究部医学系)
• 中村　真浩(順天堂大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 令和3(2021)年度
• 研究終了予定年度: 令和5(2023)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

好酸球性副鼻腔炎（eCRS）のコントロールに関してステロイド使用は、長期予後悪化を考慮し国際的に使用抑制の機運がある。その背景にはeCRSに対して保険適応となった生物学的製剤の使用（dupilumab）がある。これらの難治性副鼻腔炎治療に関する国際的な変化の中では、国内の現況を適切に捉えた調査は重要である。JESRECスタディ報告以後の予後調査では、術後管理の全国の現況を調査解析する。

研究方法

本研究では、抗体治療を行った患者を登録し、臨床背景、臨床データを登録しその特徴を解析するともに、新規投与患者では投与前後のQOL評価を行う。病態解明は、極めて重要である。そこで鼻腔、口腔、便の細菌叢を次世代シークエンサーを用いたマイクロバイオーム解析で明らかにし、好酸球性副鼻腔炎の違いを解析する。
　鼻茸には、浸潤細胞の種類によって、エンドタイプが異なる。手術による摘出鼻茸組織からRNAseqによって遺伝子を解析し、手術予後との関連を求める。
　非専門医は副鼻腔CTの読影が難しい。AIを用いて、副鼻腔CTを読影して好酸球性副鼻腔炎の診断システムを構築すると、医師および患者にとって公益性のあるプロジェクトとなる。

結果と考察

１）国際医療福祉大学による多施設共同研究で、Dupilumabを使用した患者に、Dupilumabに対する薬物治療満足度をTSQM-9により評価した。全身ステロイドの薬物使用率は減弱し、59.3%の患者では薬物使用は不要となった。
２）関西医科大学にて令和5年1月から12月にかけてDupilumab投与を継続した症例にて, 後方視的に寛解状態を検討した. 投与1年継続時点で51症例中40症例（78％）、2年継続時点で35症例中27症例（77％）と高い寛解率を示した。
３）兵庫医科大学において2007年4月から2021年7月の期間、成人ECRS症例で、初回の両側手術339症例。対象の術後治療を調査し、全体の65%は、初回手術により良好な経過を維持できた（A群）。残りの35%は、ステロイド治療を要した（B群）。さらに10%は、dupilumabの投与または再手術を受けた（C群）。
４）味覚受容体の発現と局在の解析、鼻副鼻腔のNO産生とのクロストーク展望
手術した症例のT2R14、38のmRNA発現をRT-PCRにて測定した。Non-ECRSの篩骨粘膜とECRSの鼻茸組織において、T2R38 mRNA発現量は有意差をもって低下し、病態との関連性が示唆された。
５）Type2炎症における神経原性炎症の関与分子として、Oncostatin M（OSM）と血小板活性化因子（Platelets activating factor, PAF）を検討した。CRS患者では篩骨洞粘膜におけるOSM mRNAレベルが増加しており、同時にOSM 遺伝子レベルは、TNF-α、IL-1β、IL-13、およびOSMR-α遺伝子発現と正の相関が確認された。
６）血小板活性化因子（PAF）代謝に関連遺伝子発現を、CRSの臨床病態と階層分析によって解析した。重度のType2炎症群に密接に関連したPAF代謝は、CRSwNPの治療と管理に新規知見をもたらす可能性がある。
７）モデルマウスにてリポタイコ酸の影響. ECRS群では呼吸上皮下の好酸球浸潤が認め、ECRS+LTA群ではECRS群に比べ好酸球浸潤が有意に増加した。
８）手術症例を電子登録システム利用により登録した予後調査。患者登録システムは順調に機能し、レジストリ―は1422例となった。1500例に到達した段階で予後調査を解析する。
９）2022年から日本でDupilumab投与症例と、欧米5か国での投与症例を検討する。日本での症例は、より重症の慢性副鼻腔炎であった。しかし日本の症例にても、スコアが低い症例および客観的嗅覚検査、QOL評価（SNOT-22）において軽度の症例に導入されていた。
１０）手術対象サンプル中の細菌性DNAを抽出し、次世代シークエンサーにて測定しマイクロバイオーム解析する。好酸球性副鼻腔炎ではFusobacterium nucleatum由来のLPSが減少して保護的な働きが欠落し、発症の原因となる可能性が示唆された。
１１）鼻茸病理検体250例から、nCounter®️ SPRINTにより、FKN-panelを用いて約600遺伝子の発現量を測定した。15の遺伝子の発現量で5つのエンドタイプに分類できることが判明し、極めて活用性が高いことが解った。
１２）診断支援システム・診断判定処理装置の試作品を完成させ、関連特許を出願した。　慢性副鼻腔炎患者のCTを自動で読影して、診断システムは約3年で完成できる。

結論

治療の予後調査、病態解明研究、データベース研究が順調に進んでおり、課題抽出と達成予定が設定された。

公開日・更新日

• 公開日: 2025-05-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 202310009C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 好酸球性副鼻腔炎患者と非好酸球性副鼻腔炎患者の鼻腔内細菌叢を次世代シークエンサーで解析すると好酸球性副鼻腔炎では、Fusobacterium nucleatum（FN）の検出が有意に減少し、FN由来LPSは、2型炎症において好酸球遊走に重要な役割を果たすALOX15遺伝子の発現を抑制することが判明した。この効果はほかの菌（大腸菌）が産生するLPSでは認められなかった。以上から好酸球性副鼻腔炎の細菌叢によって好酸球浸潤に影響を及ぼすことが判明した。
• 臨床的観点からの成果: 日本と欧米において抗体薬が投与される症例は、より重症の慢性副鼻腔炎であったが、治験のデータよりも鼻閉スコア、嗅覚障害スコアは低い症例であり、および客観的嗅覚検査、QOL評価において軽度の症例に導入されていた。抗体薬の薬物治療満足度調査を行うと、高い満足であり、血中好酸球比率が10%以上の患者や若年者で全般満足度が高値であった。抗体薬使用により全身ステロイドなどの薬物使用率は減弱し、６割の患者では他の薬物は不要となった。
• ガイドライン等の開発: 抗体薬の実際の使用症例が判明し、使用された患者の高い患者満足度が明らかになった。さらに併用している薬物、特に経口ステロイドが不要になり、ガイドラインに追加項目となりうる。また抗体薬の使用タイミングに関しても今回の調査で明確になってきた。令和５年３月に日本鼻科学会から鼻副鼻腔炎の手引きが発刊され、好酸球性副鼻腔炎の項目が重要な部分を占めている。また現在好酸球性副鼻腔炎の治療ガイドラインが作成中である。
• その他行政的観点からの成果: 抗体薬の投与は、まず２週間で行い、約半年から１年後、患者の希望や治療効果で４週間に変更することがある。今回の患者満足調査では、通院回数が８週間の方が４週よりも、注射間隔は４週間の方が２週間よりも利便性（満足度）が高いことが判明した。好酸球性副鼻腔炎の診断支援システムと診断判定処理装置の試作品を完成させ、関連特許を出願した。このことにより、家庭医・内科医・鼻科学が非専門の耳鼻咽喉科医が容易に早く的確に好酸球性副鼻腔炎が診断できるようになる。
• その他のインパクト: 好酸球性副鼻腔炎の味覚障害には味覚受容体の発現と局在が関与している可能があった。好酸球性副鼻腔炎の炎症にリポタイコ酸が関与していた。今後他の抗体薬が保険適応になった場合に、どの抗体薬を使用すべきか迷うことが予想される。今回開発したnCounterによるエンドタイプでどの発現系に対して抗体薬がしようされているのか、またどのタイプの抗体薬が著効するのか判明する可能性が明確になった。

発表件数

• 原著論文（和文）: 88件
• 原著論文（英文等）: 90件
• その他論文(和文): 14件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 198件
• 学会発表(国際学会等): 10件
• その他成果(特許の出願): 2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 2件 ; ガイドライン作成2件
• その他成果(普及・啓発活動): 8件 ; 講演 6件、マスコミ 1件、ホームページ 1件

特許

• 特許の名称: 慢性副鼻腔炎の患者を分類するためのデータの取得方法、およびその利用
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2021-163583 ; 発明者名: 藤枝重治、木戸口正典、小山佳祐、野口恵美子 ; 出願年月日: 20211004

• 特許の名称: 副鼻腔疾患判定補助プログラム、副鼻腔疾患判定学習プログラム、情報処理装置、副鼻腔判定補助方法および副鼻腔疾患判定学習法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2022-181463 ; 権利者名: 坂下雅文、張潮、藤枝重治、吉田寿人、扇和弘、足立直人 ; 出願年月日: 20231111

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kidoguchi M, Imoto Y, Noguchi E, et al.; Middle meatus microbiome in patients with eosinophilic chronic rhinosinusitis in a Japanese population.; J Allergy Clin Immunol. , 152 (6) , 1669-1676 (2023); DOI:10.1016/j.jaci.2023.06.029.
• 原著論文2: Izuhara K, Fujieda S, Ohta N.; The functional role and the clinical application of periostin in chronic rhinosinusitis.; Expert Rev Clin Immunol , 19 (8) , 857-866 (2023); DOI:10.1080/1744666X.
• 原著論文3: Kato E, Tsutsumiuchi T, Muramoto A et al.; The Percentage of PNAd-Expressing Vessels is Correlated with Disease Severity in Eosinophilic Chronic Rhinosinusitis; Am J Rhinol Allergy , 37 (1) , 43-50 (2023); DOI:10.1177/19458924221129903.
• 原著論文4: Peters AT, Soler ZM, Kern RC; Improvement in patient-reported "taste" and association with smell in dupilumab-treated patients with severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps from the SINUS-24 and SINUS-52 trials; Allergy , 52 (9) , 1105-1109 (2022); DOI:10.1111/cea.14194.
• 原著論文5: Ogi K, Valentine R, Suzuki M,et al.; The anatomy of the foramina and efferent nerve fibers from the pterygopalatine ganglion in posterolateral nasal wall.; AJ, Wormald PJ.Laryngoscope Investig Otolaryngol. , 7 (3) , 679-683 (2022); DOI:10.1002/lio2.808.
• 原著論文6: Sakashita M, Takabayashi T, Imoto Y,at al.; Retinoic acid promotes fibrinolysis and may regulate polyp formation.; J Allergy Clin Immunol , 150 (5) , 1114-1124 (2022); DOI:10.1016/j.jaci.2022.05.021.
• 原著論文7: Yoshida H, Sakashita M, Adachi N,at al.; Relationship between infected tooth extraction and improvement of odontogenic maxillary sinusitis.; Laryngoscope Investig Otolaryngol , 7 (2) , 335-341 (2022); DOI:10.1002/lio2.76
• 原著論文8: Kidoguchi M, Morii W, Noguchi E,at al.; HLA-DPB1*05:01 genotype is associated with poor response to sublingual immunotherapy for Japanese cedar pollinosis.; Allergy , 77 (5) , 1633-1635 (2022); DOI:10.1111/all.15254.
• 原著論文9: Imoto Y, Ueki S, Kato Y,et al.; Elevated Serum Leptin Levels in Patients With Eosinophilic Chronic Rhinosinusitis.; Front Pharmacol. , 3 (12) , 793607- (2021); DOI:10.3389/fphar.2021.793607.
• 原著論文10: Ogi K, Liu S, Ramezanpour M,et al.; Trimellitic anhydride facilitates transepithelial permeability disrupting tight junctions in sinonasal epithelial cells.; AJ.Toxicol Lett , 353 , 27-33 (2021); 10.1016/j.toxlet.2021.09.016.
• 原著論文11: Takabayashi T, Yoshida K, Imoto Y,et al.; Regulation of the Expression of SARS-CoV-2 Receptor Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Nasal Mucosa.; Allergy , 36 (1) , 115-122 (2022); DOI:10.1177/19458924211027798.
• 原著論文12: Fujieda S, Matsune S, Takeno S,et al.; Dupilumab efficacy in chronic rhinosinusitis with nasal polyps from SINUS-52 is unaffected by eosinophilic status.; Allergy , 77 (1) , 186-196 (2022); DOI:10.1111/all.14906.
• 原著論文13: Desrosiers M, Mannent LP, Amin N,et al.; Dupilumab reduces systemic corticosteroid use and sinonasal surgery rate in CRSwNP.; Rhinology , 59 (3) , 301-311 (2021); DOI: 10.4193/Rhin20.415.
• 原著論文14: Asano K, Tamari M, Zuberbier T,et al.; Diversities of allergic pathologies and their modifiers: Report from the second DGAKI-JSA meeting.; Allergol Int , 71 (3) , 310-317 (2022); DOI:10.1016/j.alit.2022.05.003.

公開日・更新日

• 公開日: 2025-05-23
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 202310009Z
• 報告年月日: 2024年10月04日

収入

• (1)補助金交付額: 7,410,000円
• (2)補助金確定額: 7,410,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	823,842円
		人件費・謝金	2,490,668円
		旅費	366,490円
		その他	2,019,000円
	間接経費		1,710,000円
合計			7,410,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2024-10-07
• 更新日: -