治験を目的とした、成人発症白質脳症のレジストリーと評価方法に関する研究

文献情報

• 文献番号: 202310003A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 治験を目的とした、成人発症白質脳症のレジストリーと評価方法に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: 21FC1007
• 研究年度: 令和5(2023)年度
• 研究代表者(所属機関): 小野寺 理(国立大学法人新潟大学 脳研究所脳神経内科学分野)

研究分担者(所属機関)

• 水野　敏樹(京都府立医科大学医学研究科)
• 池内　健(国立大学法人新潟大学　脳研究所)
• 冨本　秀和(三重大学大学院医学系研究科神経病態内科学)
• 植田　光晴(熊本大学　大学院生命科学研究部　脳神経内科学)
• 猪原　匡史(国立研究開発法人国立循環器病研究センター　脳神経内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 令和3(2021)年度
• 研究終了予定年度: 令和5(2023)年度
• 研究費: 13,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、成人発症白質脳症の病態解明と医療基盤の構築を目的としています。特に、CADASIL、HTRA1関連脳小血管病、LMNB1関連白質脳症などの難治性疾患を対象とし、これらの疾患の病態メカニズムの解明、診断基準の策定、新たな治療法の開発を目指しました。

研究方法

文献調査: CADASILの病態解明に関する文献を収集し、総説を作成。
MRI画像研究: 過去5年間の頭部MRI画像を後方視的に検討し、白質病変の特徴を分析。
遺伝学的検査: NOTCH3のHot spot解析および次世代シークエンサーによる遺伝子診断パネル解析を実施。
医師主導治験: アドレノメデュリンのCADASILに対する効果を検証する治験を実施。
国際レジストリの構築: 東アジアCADASILレジストリの構築を開始し、臨床データの収集と解析を行う。
HTRA1関連脳小血管病の研究: MRI SWIを用いて静脈異常を検出し、他の脳小血管病との比較を実施。
LMNB1関連白質脳症の研究: 日本人ADLD症例を対象に、臨床・画像所見を抽出し、診断基準案を作成。

結果と考察

1. CADASIL:
(ア) MRI画像研究では、CADASILの白質病変が高血圧性脳小血管病よりも大きく、EPVSの存在が高率であることが確認されました。
(イ) 遺伝学的検査では、190例中45例にNOTCH3 exon 34の病原性バリアントを検出。
(ウ) アドレノメデュリンの治験で、CADASILに対するProof of Conceptを得ました。
(エ) 東アジアCADASILレジストリの構築により、1000人以上の患者が登録されました。
2. HTRA1関連脳小血管病:
(ア) MRI SWIを用いた研究で、HRSVeDに特徴的な静脈異常（CCSとDMV不明瞭化）が検出されました。
3. LMNB1関連白質脳症:
(ア) 臨床徴候として、自律神経障害や錐体路徴候が多く、脳MRIでは大脳白質病変と中小脳脚病変（MCPサイン）が特徴的であることが確認されました。
(イ) 遺伝学的検査では、LMNB1重複や上流欠失が同定されました。
CADASILの病態仮説として、N3ECDカスケード仮説が主流であるが、変異がNotchシグナル障害を経て病態に関与する可能性も示唆されました。CADASILの白質病変におけるEPVSの診断的重要性が確認され、今後、側頭極のIPAD機能に着目する必要があります。HTRA1関連脳小血管病では、静脈異常の再現性をさらに多くの症例で確認する必要があります。LMNB1関連白質脳症では、診断基準の策定により、適切な診断が促進されることが期待されます。

結論

本研究により、CADASILの病態解明、HTRA1関連脳小血管病の新規バイオマーカーの発見、LMNB1関連白質脳症の診断基準の策定が進展しました。これにより、成人発症白質脳症の診断・治療が向上することが期待されます。

公開日・更新日

• 公開日: 2025-05-23
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 202310003B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 治験を目的とした、成人発症白質脳症のレジストリーと評価方法に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: 21FC1007
• 研究年度: 令和5(2023)年度
• 研究代表者(所属機関): 小野寺 理(国立大学法人新潟大学 脳研究所脳神経内科学分野)

研究分担者(所属機関)

• 水野　敏樹(京都府立医科大学医学研究科)
• 池内　健(国立大学法人新潟大学　脳研究所)
• 冨本　秀和(三重大学大学院医学系研究科神経病態内科学)
• 植田　光晴(熊本大学　大学院生命科学研究部　脳神経内科学)
• 猪原　匡史(国立研究開発法人国立循環器病研究センター　脳神経内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 令和3(2021)年度
• 研究終了予定年度: 令和5(2023)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、成人発症白質脳症の病態解明と医療基盤の構築を目的としています。対象疾患には、HTRA1関連脳小血管病、CADASIL、HDLS/ALSP、LMNB1関連白質脳症などが含まれます。特に、CADASILの病態メカニズム解明と新規治療法の開発、HTRA1関連脳小血管病の網羅的遺伝子解析、HDLS/ALSPの分子疫学の明確化、LMNB1関連白質脳症の診断基準策定を目指しました。

研究方法

1. 文献調査: CADASILの病態解明に関する文献を収集し、総説を作成。
2. MRI画像研究: 過去5年間の頭部MRI画像を後方視的に検討し、白質病変の特徴を分析。
3. 遺伝学的検査: NOTCH3のHot spot解析および次世代シークエンサーによる遺伝子診断パネル解析を実施。
4. 医師主導治験: アドレノメデュリンのCADASILに対する効果を検証する治験を実施。
5. 国際レジストリの構築: 東アジアCADASILレジストリの構築を開始し、臨床データの収集と解析を行う。
6. HTRA1関連脳小血管病の研究: MRI SWIを用いて静脈異常を検出し、他の脳小血管病との比較を実施。
7. LMNB1関連白質脳症の研究: 日本人ADLD症例を対象に、臨床・画像所見を抽出し、診断基準案を作成。

結果と考察

1. CADASIL:
• 脳虚血イベントの自然歴研究: 他施設症例のうち、脳虚血イベント発症の既往があったのは70.5%、再発率は35.5%でした。自験例の再発率は63.6%でした。
• 脳血管反応性: 脳卒中歴(+)群で視床のACZ-rCBFとΔrCBFが有意に低下していました。視床の脳血管反応性が脳卒中再発のリスクを予測するバイオマーカーとなり得る可能性が示されました。
• 神経画像と認知機能障害: 認知機能障害とラクナ梗塞数、微小出血数に有意な相関が見られました。側頭極病変はCADASILで特異的な所見であり、診断に重要です。
• 遺伝学的検査: NOTCH3 exon 34の解析により45例（24%）に病原性バリアントを検出。パネル解析によりさらに19例にNOTCH3変異を検出しました。
2. HTRA1関連脳小血管病:
• 遺伝子解析: CARASILの1家系、ヘテロ接合性HTRA1変異の2家系を特定しました。ABCC6関連脳小血管病の存在が示唆されました。
• 静脈異常の発見: HRSVeDでDMV不明瞭化や中脳周囲の点状低信号を検出し、新たなバイオマーカーとしてCCSを命名しました。
3. HDLS/ALSP:
• 遺伝学的検査: CSF1Rキナーゼ活性の減少が疾患発症に寄与することが示されました。特定医療費受給者数の増加傾向が確認されました。
• 臨床特徴: 自律神経障害、錐体路徴候が多く、MRIでのMCPサインが特徴的です。診断基準が策定されました。
4. LMNB1関連白質脳症:
• 臨床徴候と画像所見: 自律神経障害や錐体路徴候が初発症状であり、MRIでは大脳白質病変とMCPサインが特徴的です。遺伝学的検査でLMNB1重複や上流欠失が確認されました。

結論

本研究により、CADASILの病態解明、HTRA1関連脳小血管病の新規バイオマーカーの発見、LMNB1関連白質脳症の診断基準の策定が進展しました。これにより、成人発症白質脳症の診断・治療が向上することが期待されます。また、国際レジストリの構築により、より大規模な患者数での研究が可能となり、新規治療法の開発に寄与することが期待されます。

公開日・更新日

• 公開日: 2025-05-23
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 202310003C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究では、CADASIL、HTRA1関連脳小血管病、LMNB1関連白質脳症に対する病態メカニズムを解明し、特異的なバイオマーカーを発見しました。特に、CADASILでは、脳血管反応性低下と脳卒中リスクの関連性を明確化し、アドレノメデュリンの有効性を証明しました。この成果は、学術誌に掲載され、国内外の研究者から大きな注目を集めています。
• 臨床的観点からの成果: CADASILの新たな診断マーカーとして側頭極のEPVSを特定し、HTRA1関連脳小血管病の網羅的遺伝子解析を通じて新たな病因遺伝子を発見しました。これにより、早期診断が可能となり、治療法の選択肢が広がります。また、アドレノメデュリンの治験により、疾患修飾薬の実用化が期待されます
• ガイドライン等の開発: 本研究の成果に基づき、CADASIL、HTRA1関連脳小血管病、LMNB1関連白質脳症に対する診療ガイドラインを作成しました。これらは、2023年12月の厚生労働省難病対策審議会で検討され、全国の医療機関での適用が進められる予定です。これにより、診断精度と治療効果が向上することが期待されます。
• その他行政的観点からの成果: 全国的なCADASILレジストリの構築により、患者数や臨床経過に関するデータが集積され、政策決定の基礎資料として活用されます。また、HTRA1関連脳小血管病の遺伝子検査が保険適用されることで、早期診断と治療が促進され、患者の生活の質向上に寄与します。
• その他のインパクト: アドレノメデュリンのCADASILに対する特許出願に加え、研究成果を広く一般に周知するためのパンフレット作成や講演会の開催が予定されています。また、研究成果は新聞や学術雑誌にも掲載され、一般社会への啓蒙活動として大きな反響を呼びました。これにより、疾患認知度の向上と研究支援の強化が期待されます。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 20件
• その他論文(和文): 5件
• その他論文(英文等): 15件
• 学会発表(国内学会): 38件
• 学会発表(国際学会等): 18件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 3件 ; 指定疾患診断基準作成を行った。
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Takanobu Ishiguro,Takuya Konno,Norikazu Hara et al.; Novel partial deletions, frameshift and missense mutations of CSF1R in patents with CSF1R‐related leukoencephalopathy; European Journal of Neurology (2023); 10.1111/ene.15796
• 原著論文2: Ikuko Mizuta,Yumiko Nakao-Azuma,Hideki Yoshida et al.; Progress to Clarify How NOTCH3 Mutations Lead to CADASIL, a Hereditary Cerebral Small Vessel Disease; Biomolecules (2024); 10.3390/biom14010127
• 原著論文3: Masahiro Uemura,Sho Kitahara,Taisuke Kato,; Inappropriate interpretation of non‐pathogenic HTRA1 variant as pathogenic; Annals of Clinical and Translational Neurology (2023); 10.1002/acn3.51817
• 原著論文4: Hiroyuki Ishiyama,Tomotaka Tanaka,Satoshi Saito,; Plasma mid‐regional pro‐adrenomedullin: A biomarker of the ischemic penumbra in hyperacute stroke; Brain Pathology (2023); 10.1111/bpa.13110
• 原著論文5: Akihiko Ueda,Makoto Nakajima,Yohei Misumi,; Detection of Vascular Notch3 Deposits in Unfixed Frozen Skin Biopsy Sample in CADASIL; Frontiers in Neurology (2022); 10.3389/fneur.2022.881528
• 原著論文6: Akira Taniguchi,Akihiro Shindo,Ken-ichi Tabei,; Imaging Characteristics for Predicting Cognitive Impairment in Patients With Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy; Frontiers in Aging Neuroscience (2022); 10.3389/fnagi.2022.876437
• 原著論文7: Mao Mukai,Ai Hamano,Ikuko Mizuta,; Association between cerebrovasoreactivity and stroke in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy; Frontiers in Neurology (2023); 10.3389/fneur.2022.1087220
• 原著論文8: Yoshinori Hirata,Natsuko Kato,Kanako Muraga; Cerebral Microbleeds With Atrial Fibrillation After Ablation Therapy; Frontiers in Cellular Neuroscience (2022); 10.3389/fncel.2022.818288
• 原著論文9: Hiroyuki Ishiyama,Hyunjin Kim,Satoshi Saito,; Pro‐Hemorrhagic Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy Associated with NOTCH3 p.R75P Mutation with Low Vascular NOTCH3 Aggregation Property; Annals of Neurology (2024); 10.1002/ana.26916
• 原著論文10: Masahiro Uemura,Natsuki Tanaka,Shoichiro Ando,; Missense Variants in COL4A1/2 Are Associated with Cerebral Aneurysms: A Case Report and Literature Review; Neurol. Int. (2024); 10.3390/neurolint16010015
• 原著論文11: Sho Kitahara,Shintaro Tsuboguchi,Masahiro Uemura,; Patients with heterozygous HTRA1-related cerebral small vessel disease misdiagnosed with other diseases: Two case reports; Clinical Neurology and Neurosurgery (2022); 10.1016/j.clineuro.2022.107502
• 原著論文12: Masahiro Uemura,Yuya Hatano,Hiroaki Nozaki,; High frequency of HTRA1 AND ABCC6 mutations in Japanese patients with adult-onset cerebral small vessel disease; Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry (2022); 10.1136/jnnp-2022-329917

公開日・更新日

• 公開日: 2025-05-23
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 202310003Z
• 報告年月日: 2024年09月09日

収入

• (1)補助金交付額: 16,900,000円
• (2)補助金確定額: 16,900,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	8,012,015円
		人件費・謝金	3,236,622円
		旅費	511,670円
		その他	1,296,934円
	間接経費		3,900,000円
合計			16,957,241円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2024-09-09
• 更新日: -