Ｖｉｆ／ＡＰＯＢＥＣ３Ｇの相互作用を標的とした新規抗ＨＩＶ－１薬の開発

文献情報

• 文献番号: 200932011A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: Ｖｉｆ／ＡＰＯＢＥＣ３Ｇの相互作用を標的とした新規抗ＨＩＶ－１薬の開発
• 課題番号: H20-エイズ・一般-004
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 高折 晃史(京都大学医学研究科 血液・腫瘍内科学)

研究分担者(所属機関)

• 錦織　桃子(京都大学医学研究科　血液・腫瘍内科学)
• 梁　　明秀(国立感染症研究所エイズ研究センター)
• 木曽　良明(京都薬科大学)
• 小林　正行(京都大学医学研究科　血液・腫瘍内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 エイズ対策研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 4,250,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

HIV-1感染は、HAARTの出現によりウイルス複製をある程度制御可能になったとはいえ、一方でその長期服用による副作用、また薬剤耐性の出現が大きな問題となってきており、これらの克服に向け、新規作用機序の抗HIV-1薬の早期開発が待たれている。HIV-1 Vifは、ウイルス複製およびAIDS発症に必須の蛋白であるが、その機能の本態は、本来HIV-1の標的細胞が有する抗HIV-1宿主因子APOBEC3Gを中和することであることが近年明らかにされた。Vif/APOBEC3Gの相互作用の分子機構が詳細に明らかにされたことにより、これらの分子およびその相互作用は、新規の抗HIV-1薬の絶好の標的と考えられる。そこで、本研究では、Vif/APOBEC3G両分子およびその相互作用を標的とした新規抗HIV-1薬の開発を目指した研究を行う。

研究方法

本研究の特色は、何よりまずVif/APOBEC3Gという新規の分子が標的となる創薬研究である点である。またさらに、これら分子に関する申請者ら自身のこれまでの研究により集積された科学情報をもとに、想定可能な複数の標的候補に対し多角的にアプローチを計ることにより、その実現の可能性を高める点が独創的な点である。具体的には、
1)VifによるAPOBEC3Gのユビキチン依存性分解を阻害する化合物
2)APOBEC3Gの発現および活性を調節する化合物
3)Vifのユビキチン依存性分解を促進する化合物に関する複数のスクリーニングを行う。

結果と考察

昨年度の研究結果として、特に「1)VifによるAPOBEC3Gのユビキチン依存性分解を阻害する化合物」に関して、約2万の低分子化合物ライブラリーを用いて一次スクリーニングを行い、377個の候補化合物を同定した。これらの候補化合物は、確認試験において47個にしぼられ、ウエスタン法を用いた二次スクリーニングを施行中である。
木曽は、この際のポジティブコントロールとして、報告されているRN-18の合成を行い、またさらに、これら候補化合物の骨格構造に関して、コンピューターシュミレーションを用いて、共通の化合物構造等を解析中である。
梁は、独自の蛋白結合阻害スクリーニング系を樹立、それを用いて約1万の化合物の一次スクリーニングを施行し、253個の候補化合物を同定した。

結論

Vif/APOBEC3Gの相互作用を標的とした新規抗HIV-1薬の開発に関する研究が順調に進んだ。残り1年間で、適当なリード化合物の候補を選択できるところまで、研究を展開したい。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-26
• 更新日: -