薬剤耐性ＨＩＶの発生機序とその制御方法に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200932001A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 薬剤耐性ＨＩＶの発生機序とその制御方法に関する研究
• 課題番号: H19-エイズ・一般-001
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 佐藤 裕徳(国立感染症研究所 病原体ゲノム解析研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 潟永　博之(国立国際医療センター　エイズ治療・研究開発センター)
• 遊佐　敬介(国立医薬品食品衛生研究所　生物薬品部)
• 上野　貴将(国立大学法人熊本大学　エイズ学研究センター)
• 村上　　努(国立感染症研究所　エイズ研究センター)
• 西澤　雅子(国立感染症研究所　エイズ研究センター)
• 増田　貴夫(国立大学法人東京医科歯科大学大学院　医歯学総合研究科)
• 岡本　　尚(公立大学法人名古屋市立大学大学院　医学研究科生体機能分子医学講座)
• 高折　晃史(国立大学法人京都大学大学院　医学研究科内科学講座)
• 足立　昭夫(国立大学法人徳島大学大学院　微生物病原学分野)
• 間　陽子(独立行政法人理化学研究所　分子ウイルス学特別研究ユニット)
• 森川　裕子(北里大学北里生命科学研究所　ウイルス感染制御学教室)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 エイズ対策研究
• 研究開始年度: 平成19(2007)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 34,561,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

薬剤耐性HIVの発生と蔓延は、多剤併用療法（highly active anti-retroviral therapy: HAART）の効果を減弱させる。科学的根拠に立脚した対策を講じるには、薬剤耐性HIVの発生機序とその制御方法に関する情報の収集と解析が不可欠である。本研究では、先端技術を用いてこれらの科学的情報を収集し、薬剤耐性HIVの監視と制御のための情報基盤をつくる。

研究方法

１２名の研究者で薬剤耐性HIVの発生機序とその制御方法に関する情報を３年計画で収集し、解析する。研究代表者は、主にバイオインフォマティクスの手法を応用した構造解析を実施する。研究分担者は、研究代表者の構造解析情報を取り入れつつ、分担して薬剤耐性HIVの発生機構（柱１）とHIV増殖の制御法（柱２）について研究する。適宜、研究計画や進捗状況を報告する場を設け、研究組織内、および研究組織間の連携を深める。

結果と考察

(1)耐性誘導実験により種々の薬剤耐性変異を特定し、耐性HIVの検出やモニタリングに有用な変異情報を得た。 (2)バイオインフォマティクスの解析手法を用いて薬剤耐性の発現機構を原子レベルで明らかにし、その情報を基に耐性HIVの迅速予測法を作った。(3)薬剤の構造の柔軟性がウイルスの変異に対抗しうる重要な物性であることを明らかにし、今後の薬剤の開発と改良の指針を示した。 (4)細胞の抗HIVタンパク質APOBEC3Gの構造と機能、HIVの増殖に必要な細胞タンパク質群の構造と機能などに関する新知見を幅広く収集し、新たな抗HIV 薬の開発基盤を作った。 (5) ウイルス学、分子生物学、構造生物学の解析手法を組み合わせて、カニクイサルで増殖するHIVを作製し、抗HIV 薬の有効性を評価する動物モデルの構築基盤を作った。

結論

当初に立案した計画の約80-90%を達成した。研究成果を学会、学術専門誌、エイズ対策研究事業の薬剤耐性HIVの動向調査、および抗HIV薬の適正使用の基礎研究などに提供することで、広く国内外のエイズ対策研究に役立てた。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-21
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200932001B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 薬剤耐性ＨＩＶの発生機序とその制御方法に関する研究
• 課題番号: H19-エイズ・一般-001
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 佐藤 裕徳(国立感染症研究所 病原体ゲノム解析研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 潟永　博之(国立国際医療センター　エイズ治療・研究開発センター)
• 村上　努(国立感染症研究所　エイズ研究センター)
• 西澤　雅子(国立感染症研究所　エイズ研究センター)
• 遊佐　敬介(国立医薬品食品衛生研究所　生物薬品部)
• 上野　貴将(国立大学法人熊本大学　エイズ学研究センター)
• 足立　昭夫(国立大学法人徳島大学大学院　微生物病原学分野)
• 増田　貴夫(国立大学法人東京医科歯科大学大学院　医歯学総合研究科)
• 岡本　尚(公立大学法人名古屋市立大学大学院　医学研究科生体機能分子医学講座)
• 高折　晃史(国立大学法人京都大学大学院　医学研究科内科学講座血液・腫瘍内科学)
• 森川　裕子(北里大学北里生命科学研究所　ウイルス感染制御学教室)
• 間　陽子(独立行政法人理化学研究所　分子ウイルス学特別研究ユニット)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 エイズ対策研究
• 研究開始年度: 平成19(2007)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

薬剤耐性HIVの発生と蔓延は、多剤併用療法（highly active anti-retroviral therapy: HAART）の効果を減弱させる。科学的根拠に立脚した対策を講じるには、薬剤耐性HIVの発生機序とその制御方法に関する情報の収集と解析が不可欠である。本研究では、先端技術を用いて薬剤耐性HIVに関わる科学的情報を収集し、薬剤耐性HIVの監視と制御のための情報基盤をつくる。

研究方法

１２名の研究者で薬剤耐性HIVの発生機序とその制御方法に関する情報を３年計画で収集し、解析する。研究代表者は、主にバイオインフォマティクスの手法を応用した構造解析を実施する。研究分担者は、研究代表者の構造解析情報を取り入れつつ、分担して薬剤耐性HIVの発生機構（柱１）とHIV増殖の制御法（柱２）について研究する。適宜、研究計画や進捗状況を報告する場を設け、研究組織内、および研究組織間の連携を深める。

結果と考察

(1)耐性誘導実験により種々の薬剤耐性変異を特定し、耐性HIVの検出やモニタリングに有用な変異情報を得た。 (2)バイオインフォマティクスの解析手法を用いて薬剤耐性の発現機構を原子レベルで明らかにし、その情報を基に耐性HIVの迅速予測法を作った。(3)薬剤の構造の柔軟性がウイルスの変異に対抗しうる重要な物性であることを明らかにし、今後の薬剤の開発と改良の指針を示した。 (4)細胞の抗HIVタンパク質APOBEC3Gの構造と機能、HIVの増殖に必要な細胞タンパク質群の構造と機能などに関する新知見を幅広く収集し、新たな抗HIV 薬の開発基盤を作った。 (5) ウイルス学、分子生物学、構造生物学の解析手法を組み合わせて、カニクイサルで増殖するHIVを作製し、抗HIV 薬の有効性を評価する動物モデルの構築基盤を作った。

結論

当初に立案した計画の約80-90%を達成した。研究成果を学会、学術専門誌、エイズ対策研究事業の薬剤耐性HIVの動向調査、および抗HIV薬の適正使用の基礎研究などに提供することで、広く国内外のエイズ対策研究に役立てた。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-21
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200932001C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 耐性誘導実験等により種々の薬剤耐性変異を特定し、耐性HIVの検出とモニタリングに還元した。構造解析等により薬剤耐性の発現機構を原子レベルで明らかにし、耐性HIVの迅速予測法を作った。分子生物学的手法等によりHIVの増殖機構を明らかにし、薬剤の開発と改良、並びに動物モデル構築の指針を示した。研究成果をエイズ学会、エイズ関連の学術専門誌、エイズ対策研究事業の薬剤耐性HIVの動向調査、および抗HIV薬の適正使用の基礎研究などに提供することで、広く国内外のエイズ対策研究に役立てた。
• 臨床的観点からの成果: 新たに特定した薬剤耐性の情報は、耐性HIVの検出とモニタリング、ならびに臨床現場での治療薬の選択に役立つ。薬剤の構造の柔軟性がウイルスの変異に対抗しうる重要な物性であることを明らかにし、成果を学会や論文等に広く公表することで、今後の薬剤の開発と改良の指針を提供した。薬剤耐性の発現機構を明らかにし、耐性HIVの迅速予測法を作り、既存の耐性HIVの検出法を相補できることを示した。
• ガイドライン等の開発: なし
• その他行政的観点からの成果: なし
• その他のインパクト: なし

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 139件
• その他論文(和文): 13件 ; 総説
• その他論文(英文等): 1件 ; 書籍
• 学会発表(国内学会): 303件 ; 日本ウイルス学会、日本エイズ学会、日本分子生物学会、日本生化学会、日本薬学会、日本感染症学会、日本内科学会など
• 学会発表(国際学会等): 69件 ; Cold Spring Harbor Meeting on Retroviruses, etc
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計4件
• その他成果(特許の取得): 0件 ; HIV増殖抑制剤、ヒト免疫不全ウイルス感染阻害剤およびエイズの治療薬または予防薬、Vprタンパク質の検出方法及び検出用試薬、インテグラーゼN末端領域を標的としたウイルス感染阻害剤
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Gatanaga H, Ode H, Hachiya A et al; Impact of human leukocyte antigen-B*51-restricted cytotoxic T-lymphocyte pressure on mutation patterns of nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance; AIDS , 24 (5) , 15-22 (2010)
• 原著論文2: Gatanaga H, Ode H, Hachiya A et al; Combination of V106I and V179D Polymorphic Mutations in Human Immunodeficiency Virus Type 1 Reverse Transcriptase Confers Resistance to Efavirenz and Nevirapine but not to Etravirine; Antimicrob Agents Chemother. (2010)
• 原著論文3: Yokoyama M, Mori H, Sato H; Allosteric regulation of HIV-1 reverse transcriptase by ATP for nucleotide selection; PLoS One , 5 (1) , 8867- (2010)
• 原著論文4: Murakami T, Kumakura S, Yamazaki T et al; The novel CXCR4 antagonist KRH-3955 is an orally bioavailable and extremely potent inhibitor of human immunodeficiency virus type 1 infection: comparative studies with AMD3100; Antimicrob Agents Chemother. , 53 (7) , 2940-2948 (2009)
• 原著論文5: Motozono C, Yanaka S, Tsumoto K et al; Impact of intrinsic cooperative thermodynamics of peptide-MHC complexes on antiviral activity of HIV-specific CTL; J Immunol. , 182 (9) , 5528-5536 (2009)
• 原著論文6: Nishitsuji H, Hayashi T, Takahashi T; Augmentation of reverse transcription by integrase through an interaction with host factor, SIP1/Gemin2 Is critical for HIV-1 infection; PLoS One. , 4 (11) , 7825- (2009)
• 原著論文7: Imai K, Ochiai K, Okamoto T; Reactivation of latent HIV-1 infection by the periodontopathic bacterium Porphyromonas gingivalis involves histone modification; J Immunol. , 182 (6) , 3688-3695 (2009)
• 原著論文8: Kamada K, Yamashita T, Hatcho K et al; Evasion from CypA- and APOBEC-mediated restrictions is insufficient for HIV-1 to efficiently grow in simian cells; Microbes Infect. , 11 (2) , 164-171 (2009)
• 原著論文9: Shirakawa K, Takaori-Kondo A, Yokoyama M et al; Phosphorylation of APOBEC3G by protein kinase A regulates its interaction with HIV-1 Vif; Nat Struct Mol Biol. , 15 (11) , 1184-1191 (2008)
• 原著論文10: Naganawa S, Yokoyama M, Shiino T et al; Net positive charge of HIV-1 CRF01_AE V3 sequence regulates viral sensitivity to humoral immunity; PLoS One. , 3 (9) , 3206- (2008)
• 原著論文11: Hachiya A, Kodama EN, Sarafianos SG et al; Amino acid mutation N348I in the connection subdomain of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase confers multiclass resistance to nucleoside and nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors; J Virol. , 82 (7) , 3261-3270 (2008)
• 原著論文12: Maeda Y, Yusa K, Harada S; Altered sensitivity of an R5X4 HIV-1 strain 89.6 to coreceptor inhibitors by a single amino acid substitution in the V3 region of gp120.; Antiviral Res. , 77 (2) , 128-135 (2008)
• 原著論文13: Ueno T, Motozono C, Dohki S et al; CTL-mediated selective pressure influences dynamic evolution and pathogenic functions of HIV-1 Nef; J Immunol. , 180 (2) , 1107-1116 (2008)
• 原著論文14: Asamitsu K, Yamaguchi T, Nakata K et al; Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication by blocking IkappaB kinase with noraristeromycin; J Biochem. , 144 (5) , 581-589 (2008)
• 原著論文15: Kawada S, Goto T, Haraguchi H et al; Dominant negative inhibition of human immunodeficiency virus particle production by the nonmyristoylated form of gag; J Virol. , 82 (9) , 4384-4399 (2008)
• 原著論文16: Asamitsu K, Yamaguchi T, Nakata K et al; Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication by blocking IkappaB kinase with noraristeromycin; J Biochem. , 144 (5) , 581-589 (2008)
• 原著論文17: Nitahara-Kasahara Y, Kamata M, Yamamoto T et al; Novel nuclear import of Vpr promoted by importin alpha is crucial for human immunodeficiency virus type 1 replication in macrophages; J Virol. , 81 (10) , 5284-5293 (2007)
• 原著論文18: Morikawa Y, Goto T, Yasuoka D et al; Defect of human immunodeficiency virus type 2 Gag assembly in Saccharomyces cerevisiae; J Virol. , 81 (18) , 9911-9921 (2007)
• 原著論文19: Sakuragi J, Sakuragi S, Shioda T; Minimal region sufficient for genome dimerization in the human immunodeficiency virus type 1 virion and its potential roles in the early stages of viral replication; J Virol. , 81 (15) , 7985-7992 (2007)
• 原著論文20: Monde K, Maeda Y, Tanaka Y; Gp120 V3-dependent impairment of R5 HIV-1 infectivity due to virion-incorporated CCR5; J Biol Chem. , 282 (51) , 36923-36932 (2007)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-21
• 更新日: 2015-07-03