新戦略に基づく抗がん剤の開発に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200924025A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 新戦略に基づく抗がん剤の開発に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H19-3次対がん・一般-025
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 松村 保広(国立がんセンター東病院 臨床開発センター がん治療開発部)

研究分担者(所属機関)

• 片岡　一則(東京大学大学院工学系研究科　マテリアル工学専攻)
• 丸山　一雄(帝京大学薬学部)
• 土原　一哉(国立がんセンター東病院　臨床開発センター　がん治療開発部)
• 百瀬　功(財団法人微生物化学研究会　微生物化学研究センター沼津創薬医科学研究所)
• 上野　隆(順天堂大学医学部生化学第一講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 第３次対がん総合戦略研究
• 研究開始年度: 平成19(2007)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 42,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

NK012の併用療法とDACHPt内包ミセルの薬効試験。がん間質抗体によるデリバリーの開発。バブルリポソームと超音波の併用による新規免役治療の開発。低栄養環境によるゲミシタビン耐性とその克服。栄養飢餓状態の細胞に毒性を示す化合物の探索。

研究方法

１）SN-38内包ミセルNK012と抗VEGF抗体Avastin(Av)との併用、S-1との併用。オキサリプラチン耐性細胞におけるDACHPt内包ミセルの解毒機構回避メカニズムの解明
２）、SN-38結合コラーゲン4抗体複合体の薬効の検討。
３）バブルリポソームと超音波の併用により抗原を送達した樹状細胞（DC）の転移抑制効果。
４）低栄養・低酸素培養条件下でのゲムシタビン耐性機序の解明。
５）栄養飢餓培地で細胞毒性を示す物質の探索。

結果と考察

１）AvのNK012への上乗せ効果は肺がんにおいては認めたが、脳腫瘍同所移植では認めなかった。肺がんでのS-1との併用では、NK012/S-1がCPT-11/S-1に比べて有意に高い抗腫瘍効果をもたらした。DACHPtミセルは細胞質内解毒機構を回避した。
２）SN-38/コラーゲン4抗体複合体はSN-38/EpCAM抗体複合体よりも有意に高い抗腫瘍効果をもたらした。
３）バブルリポソームと超音波の併用により抗原Alexa-B16BL6を送達した DCは、B16BL6細胞肺転移を抑制した。
４）低栄養、低酸素条件ではゲミシタビンを投与してもカスパーゼ活性は著明に減弱しており、耐性機構と考えた。
５）栄養飢餓培地でのスクリーニングによりPenicillic acidおよびPapyracillic acidを見出し、アミノ酸欠乏下で強い毒性を示した。
一部の腫瘍では、Avの併用がNK012の腫瘍内集積を抑制し、Avの抗腫瘍直接効果を相殺するということが示唆された。DACHPtミセルはオキサリプラチン耐性を克服した。がん間質抗体を利用したターゲティング方法は、がん細胞を直接狙う抗体治療を凌駕する可能性が示唆された。バブルリポソームと超音波による新規がん免役治療を開発した。
低栄養下でのゲムシタビンの効果増強を目指した分子標的療法の可能性が示唆された。

結論

ミセル製剤が日米欧で臨床開発中である。TR研究の重要性が増してきた。がん間質ターゲット治療は新しいがん治療の方向性をしめすものと考える。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-05-31
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200924025B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 新戦略に基づく抗がん剤の開発に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H19-3次対がん・一般-025
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 松村 保広(国立がんセンター東病院 臨床開発センター がん治療開発部)

研究分担者(所属機関)

• 片岡　一則(東京大学大学院工学系研究科)
• 丸山　一雄(帝京大学薬学部)
• 土原　一哉(国立がんセンター東病院　臨床開発センター　がん治療開発部)
• 百瀬　功(財団法人微生物化学研究センター沼津創薬医科学研究所)
• 上野　隆(順天堂大学医学部生化学第一講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 第３次対がん総合戦略研究
• 研究開始年度: 平成19(2007)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

SN-38内包ミセルのトランスレーショナル（TR）研究、新規ミセル製剤の薬効試験、抗間質抗体・抗がん剤複合体の開発、バブルリポソームと超音波による、がん関連抗原をDCに送達する技術の開発。低栄養環境が既存の抗がん剤の効果に及ぼす影響。栄養飢餓状態の細胞に選択的に毒性を示す化合物の探索。

研究方法

１）SN-38内包ミセルNK012と5-FU系薬剤、抗VEGF抗体Avastin (Av)との併用。また、白金錯体制ガン剤DACHPt内包ミセルの開発。
２）コラーゲン4抗体・SN-38複合体の腫瘍集積性、抗腫瘍効果の検討。
３）超音波とバブルリポソームによるDCへの抗原送達法の開発。
４）低栄養・低酸素培養条件下での、オートファジー抑制の意義の検討。同環境下での、ゲミシタビン耐性機構解明。同環境下で細胞毒性を示す化合物の探索。

結果と考察

１）NK012はCPT-11の抗腫瘍効果を有意に上回った。5-FU系との併用でもNK012群が有意にCPT-11群を上回った。AvのNK012への上乗せ効果は肺がんでは認められたが、脳腫瘍ではなかった。DACHPtミセルはオキサリプラチン耐性がんでも効果を発揮した。
２）SN-38/コラーゲン4抗体複合体はSN-38/EpCAM抗体複合体よりも有意に高い抗腫瘍効果をもたらした。
３）超音波とバブルリポソームでメラノーマ細胞由来抗原を送達したDCを免疫し、メラノーマ細胞の肺転移抑制効果を認めた。
４）オートファジーの抑制により栄養飢餓特異的な細胞死を誘導できた。
グルコース欠乏に選択的に細胞毒性を示す化合物として呼吸鎖阻害剤が見い出された。
ミセル製剤の非臨床での効果はすぐれていた。今後、他剤との併用治療を開発すべきである。ただし、DDS製剤と血管透過を抑える薬剤との併用は注意を要する。
　がん関連間質に対する抗体を利用したターゲティングは、がん細胞を直接狙うミサイル治療を凌駕する可能性が示唆された。栄養飢餓選択的細胞毒性を示す化合物を新たに見出し、いくつかは、ミトコンドリア呼吸鎖を阻害する物であった。

結論

日本発DDSが日米欧で臨床開発に突入、TR研究を展開すべきである。がん間質ターゲット治療は新しいがん治療の方向性をしめした。
栄養飢餓選択的細胞毒性を示す化合物は、ミトコンドリア呼吸鎖阻害作用を有するから、慎重にがん治療への可能性を見極めるべきである。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-05-31
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200924025C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 昨今の薬剤開発は細胞生物学および分子生物学に基づく研究から開発されてきたが、がんの増殖を阻害する薬剤は例外なく正常細胞の増殖を止める。すなわちがん特異性がない。また、がん組織は間質を構築し、薬剤のがん細胞への到達をはばんでいる。本研究は、がんをよりマクロにとらえ、高分子薬剤の腫瘍選択的デリバリーと、その後の抗がん剤の徐放的リリースを達成するという、固形がんにおける現在の治療法の欠点を克服しうる。また、工学系と生物系マテリアルのハイブリッドでより進化したナノテクDDS製剤を開発予定である。
• 臨床的観点からの成果: 本研究の腫瘍な部分はDDS製剤である抗がん剤内包ミセルの拡大適応あるいは他剤との併用をめざす非臨床トランスレーショナル研究であった。我々のデータは、臨床試験プロトコールおよび臨床開発の方向性に少なからぬインパクトを与えた。すでに臨床第２相治験を終了した課題もあり、今後、臨床開発の道筋をつけるために、さらにDDSのトランスレーショナル研究が重要となる。また試験管のなかのがん細胞でなく、臨床のがん組織の特性に立脚した薬剤開発を行っている点がユニークである。
• ガイドライン等の開発: 先端技術の社会的影響評価（Technology Assessment: TA）手法の開発と社会への定着をめざす研究開発プロジェクトの医療チームの活動の一部として、ナノDDS医薬品におけるTAすなわち有効性および安全性の検証をいかに行うか議論した。; 会議名：「先進技術のしゃかい影響評価（TA）手法の開発と社会への定着」第２回円卓会議; 平成21年12月3日
• その他行政的観点からの成果: なし
• その他のインパクト: 週間東洋経済 2010.1.23日号53ページ「日本の技術力で実用化狙う新たな抗がん剤の可能性」; 第８回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム 「エコメディシンをめざすDDS」2010年2月21日

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 40件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 5件
• 学会発表(国内学会): 36件
• 学会発表(国際学会等): 10件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計5件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Y, Matsumura.; Polymeric micellar delivery systems in oncology. ; Jpn J Clin Oncol , (38) , 793-802 (2008)
• 原著論文2: T,Nakajima,.Y,Matsumura,. et al; Antitumor effect of SN-38-releasing polymeric micelles, NK012, on spontaneous peritoneal metastases from orthotopic gastric cancer in mice compared with irinotecan.; Cancer Res , (68) , 9318-9322 (2008)
• 原著論文3: Y,Saito, Y, Matsumura,et al; Enhanced distribution of NK012, a polymeric micelle-encapsulated SN-38, and sustained release of SN-38 within tumors can beat a hypovascular tumor.; Cancer Sci , (98) , 1258-1264 (2008)
• 原著論文4: M,Sumitomo., Y,Matsumura,. et al; Novel SN-38-incorporated polymeric micelle, NK012, strongly suppresses renal cancer progression.; Cancer Res , (68) , 1631-1635 (2008)
• 原著論文5: Y Matsumura, K Kataoka; Preclinical and clinical studies of anticancer agent-incorporating polymer micelles.; Cancer Sci. , (100) , 572-579 (2009)
• 原著論文6: Y Matsumura; NK012.; Drugs of the Future. (Thomson Reuters) , 34 (4) , 276-281 (2009)
• 原著論文7: J Kuroda, Y Matsumura, et al. ; Potent antitumor effect of SN-38-incorporating polymeric micelle, NK012, against malignant glioma.; Int J Cancer. , (124) , 2505-2511 (2009)
• 原著論文8: T Nagano, Y Matsumura, et al. ; Antitumor activity of NK012 combined with cisplatin against small-cell lung cancer and intestinal mucosal changes in tumor-bearing mouse after treatment.; Clin Cancer Res , 15 (13) , 4348-4355 (2009)
• 原著論文9: J Kuroda, Y Matsumura, et al. ; Antitumor Effect of NK012, SN-38 Incorporating Polymeric Micelle on U87MG Orthotopic Glioblastoma in Mice Compared with Irinotecan in Combination with Bevacizumab.; Clin Cancer Res. , (16) , 521-529 (2009)
• 原著論文10: Y Saito, Y Matsumura, et al. ; Antitumour activity of NK012, SN-38-Incorporating Polymeric Micelles, in Hypovascular Orthotopic Pancreatic Tumour.; Eur J Cancer , (46) , 650-658 (2009)
• 原著論文11: T Nagano, Y Matsumura, et al. ; Synergistic Antitumor Activity of the SN-38-Incorporating Polymeric Micelles NK012 with S-1 in a Mouse Model of Non-Small Cell Lung Cancer.; Int J Cancer. (2009)
• 原著論文12: Suzuki R, Maruyama K. et al. ; Cancer gene therapy by IL-12 gene delivery using liposomal bubbles and tumoral ultrasound exposure.; J Control Release. , 142 (2) , 245-250 (2010)
• 原著論文13: K Tsuchihara, et al.; Massive transcriptional start site analysis of human genes in hypoxia cells.; Nucleic Acids Res , 37 (7) , 2249-2263 (2009)
• 原著論文14: K Tsuchihara, et al.; Autophagy and cancer: dynamism of the metabolism of tumor cells and tissues.; Cancer Lett. , 278 (2) , 130-138 (2009)
• 原著論文15: I Momose, D Ikeda, et al.; Mitochondrial inhibitors show preferential cytotoxicity to human pancreatic cancer PANC-1 cells under glucose-deprived conditions.; Biochem Biophys Res Commun , 392 (3) , 460-466 (2010)
• 原著論文16: I Momose, D Ikeda, et al.; Inhibitors of insulin-like growth factor-1 receptor tyrosine kinase are preferentially cytotoxic to nutrient-deprived pancreatic cancer cells.; Biochem Biophys Res Commun , 380 (1) , 171-176 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-30
• 更新日: -