アルツハイマー病の根本的治療薬開発に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200922015A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: アルツハイマー病の根本的治療薬開発に関する研究
• 課題番号: H20-認知症・一指定-007
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 道川 誠(国立長寿医療センター アルツハイマー病研究部)

研究分担者(所属機関)

• 松原悦朗(弘前大学医学部　神経内科)
• 西道隆臣(理化学研究所脳科学総合研究センター)
• 富田泰輔(東京大学大学院薬学系研究科臨床薬学教室)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 認知症対策総合研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 40,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、アミロイドカスケードの複数の標的を攻略することで、真に有効なADの予防・治療法開発を目指す。すなわち、(1) Aβ産生機構の解明と調節法の開発(富田、道川)、(2) Aβ分解調節法の開発(西道、道川)、(3) 抗体療法の開発(松原)、(4) Aβ除去とコレステロール代謝恒常性維持を目的としたHDL療法の開発(道川)である。

研究方法

培養細胞および各種アルツハイマー病モデルマウスを用いて、生化学的、分子生物学的、脂質生化学的な手法を用いて解析した。動物の認知機能解析も適宜おこない、標的とする分子や化合物の効果を判定した。

結果と考察

（１）脳内HDLを増加させる可能性のある化合物を複数同定した。
（２）脂肪酸構成比を変えた餌でAPPトランスジェニックマウスの長期飼育（17ヶ月）を行い、脂肪酸摂取には脳内Aβ沈着抑制効果、認知機能発症の予防効果のあることを確認した。
（３）慢性脳虚血によって脳内Aβ分解作用を持つACEの発現が減少することを見いだした。
（４）原因分子であるAβ42産生のみ、若しくはAβ40/42産生を低下させる各種γセクレターゼ調節化合物を同定した。
（５）Sphk阻害剤であるSKI IIをモデルマウスに投与したところ、脳内Aβ量の低下が見られた。
（６）Aβ分解や代謝を制御する因子として、新らたにカルパイン-カルパスタチン系を同定した。
（７）Aβ重合体を特異的に認識する抗体の投与により、細胞内Aβ重合体蓄積が阻害され、タウのリン酸化や認知機能障害が改善された。
以上の結果は、複数の介入点において、複数の候補化合物の同定や抗体の作成に成功したことを示している。これらの化合物や抗体は、アルツハイマー病モデルマウスにおいて顕著な予防・治療効果を示したことから、臨床応用に向けた研究を進めていく必要がある。

結論

Aβ代謝系を広く標的に定めて、複数の視点からアミロイドカスケードに介入する戦略でアルツハイマー病の根本的治療薬の開発研究を行っている。２年目を終了し、複数の介入点において、複数の候補化合物の同定や抗体の作成に成功した。これらの化合物や抗体は、アルツハイマー病モデルマウスにおいて顕著な予防・治療効果を示した。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-05-21
• 更新日: -