経口型抗がん剤のｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｄｏｓｉｎｇによる腫瘍内微小環境変化を利用した革新的ｓｉＲＮＡデリバリー技術の開発とがん治療への応用

文献情報

• 文献番号: 200912044A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 経口型抗がん剤のｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｄｏｓｉｎｇによる腫瘍内微小環境変化を利用した革新的ｓｉＲＮＡデリバリー技術の開発とがん治療への応用
• 課題番号: H21-ナノ・若手-012
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 石田 竜弘(徳島大学 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部)
• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療機器開発推進研究（ナノメディシン研究）
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 5,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

siRNAを薬剤として利用する場合、その生体内動態を量的・空間的に制御することが重要である。100nm程の粒子径を持つナノキャリアは腫瘍内新生血管内皮の隙間を通過して腫瘍に集積するが腫瘍深部まで到達できない。この改善には、腫瘍内の３次元的空間を人為的に変化させる必要がある。本検討では、経口型抗がん剤(S-1)を繰り返し投与することで腫瘍内の微小環境を変化させ、siRNAの腫瘍移行性と腫瘍内拡散性の向上が期待できる革新的siRNAデリバリー技術の開発を目的として研究を行った。

研究方法

当該研究期間において、
①S-1の低用量頻回投与によるsiRNA・リポソーム複合体の腫瘍蓄積量の変化、
②S-1の低用量頻回投与によるsiRNA・リポソーム複合体の腫瘍内分布の変化、
③S-1 とsiRNA・リポソーム複合体の併用による抗腫瘍効果と安全性、
について主として検討した。

結果と考察

　担がんモデルマウスに、S-1を低用量頻回投与(metronomic dosing)した際のsiRNA・リポソーム複合体の腫瘍蓄積量の変化について検討した。S-1投与群ではsiRNA・リポソーム複合体の腫瘍移行性が向上している事が確認された。一方で、このsiRNA・リポソーム複合体の蓄積量の増加は、他の臓器（肺、肝臓、脾臓、腎臓）においては観察されなかった。以上から、S-1の低用量頻回投与は、腫瘍部位においてのみsiRNA・リポソーム複合体の蓄積量を有意に増加させることが明らかとなった。
　次いで腫瘍凍結切片を観察した結果、S-1投与日数に依存してsiRNA・リポソーム複合体の腫瘍内における分布が拡大していることが分かった。また、分布領域に関しても、S-1投与群ではより広域に拡大していることが分かった。
　S-1とsiRNA・リポソーム複合体（アポトーシス誘導siRNAを含む）の併用によるがん治療の可能性について検討した。S-1及びsiRNA・リポソーム複合体併用群において顕著に高い抗腫瘍効果が得られ、併用することによる効果の増強が確認された。

結論

S-1は大腸がん・胃がん・膵がん治療などで既に臨床応用されており、このS-1との併用によって、より腫瘍深部の細胞にsiRNAが導入され、薬効発現につながったことは、siRNAを用いたがん治療の実現に大きく貢献する新たな知見である。今後、このS-1のmetronomic dosingによる腫瘍内微小環境変化のメカニズムの解明を行うことで、S-1投与による腫瘍内の微小環境変化を理解し、この現象を最大限に生かしたsiRNAによるがん治療戦略の確立を試みる。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-05-30
• 更新日: -