希少難治性筋疾患に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 202211028A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 希少難治性筋疾患に関する調査研究
• 課題番号: 20FC1036
• 研究年度: 令和4(2022)年度
• 研究代表者(所属機関): 青木 正志(国立大学法人東北大学 大学院医学系研究科 神経内科)

研究分担者(所属機関)

• 西野　一三(国立研究開発法人　国立精神・神経医療研究センター　神経研究所疾病研究第一部)
• 林　由起子(東京医科大学　病態生理学分野)
• 小牧　宏文(国立精神・神経医療研究センター病院　小児神経科)
• 高橋　正紀(大阪大学大学院　医学系研究科　機能診断科学)
• 平澤　恵理(順天堂大学　大学院医学研究科老人性疾患病態・治療研究センター（脳神経内科兼務）)
• 大野　欽司(名古屋大学　大学院医学系研究科)
• 杉江　和馬(公立大学法人奈良県立医科大学　　脳神経内科学)
• 山下　賢(熊本大学　大学院生命科学研究部　脳神経内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 令和2(2020)年度
• 研究終了予定年度: 令和4(2022)年度
• 研究費: 20,500,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班では、1. 周期性四肢麻痺、非ジストロフィー性ミオトニー症候群といった骨格筋チャネル病、2. 先天性筋無力症候群、3. Schwartz -Jampel症候群、4. Danon病や過剰自己貪食を伴うＸ連鎖性ミオパチーなどの「自己貪食空胞性ミオパチー」、5. 封入体筋炎、6. 先天性ミオパチー、7. 縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（GNEミオパチー）、8. 眼・咽頭遠位型ミオパチー、9. 三好型ミオパチー（およびその他の遠位型）、10. マリネスコ・シェーグレン症候群、11. べスレムミオパチー・ウルリッヒミオパチーの11の希少難治性筋疾患を調査研究の対象としている。各疾患について、分担・協力施設で連携しつつ担当を定め、検体の収集・診療の手引きの策定と学会承認、診療の手引きの検証・改訂、予後・治療効果の評価、レジストリ構築、エビデンス向上のための調査研究を継続して行っている。

研究方法

2022年度も各疾患に関し新規患者の診断を行うと共に、新規原因遺伝子発見に伴う診断基準の見直しと学会承認、自然歴の調査、Remudy・Rudy Japanといった筋疾患レジストリの発展・維持に寄与してきた。診断精度の向上を目的とした遺伝子診断の診断体制の整備も行い、次世代シークエンサーを用いた診断目的での遺伝子解析を行った。特筆すべき点として、眼・咽頭遠位型ミオパチーについては新たな原因遺伝子についての臨床遺伝学的解析を行い、GNEミオパチーについては臨床試験の遂行に患者登録の点で貢献した。

結果と考察

1. 骨格筋チャネル病においては、RUDY Japanに2017年12月から2021年12月までに登録された24名の骨格筋チャネル病参加者より回答を得た。病型別では先天性ミオトニー11名、ナトリウムチャネルミオトニー2名、先天性パラミオトニー4名、高カリウム性周期性四肢麻痺1名、低カリウム性周期性四肢麻痺5名、Andersen-Tawil症候群1名であった。2. 先天性筋無力症候群に関しては2022年に発表された論文などさらに85報を追加して439報の参考文献を引用した「先天性筋無力症候群の診療の手引き」案を作成し2023年3月の段階で日本神経学会の承認を待っている。3. Schwartz Jampel症候群では診療領域を超えた疾患の広報活動、情報交換により、パールカン遺伝子変異をもつ症例としてSJS1例の診療依頼、Dyssegmental dysplagia 5例の情報提供があった。4. 自己貪食空胞性ミオパチーでは本邦で26家系48例を把握している。心筋症は全例で呈したが、LAMP-2遺伝子のエクソン9bに変異を有する症例では軽症であった。5. 封入体筋炎に関しては臨床情報および骨格筋・血清・DNAなどの生体試料を全国の協力施設での蓄積を継続している。Crycopharyngeal barが嚥下障害を伴う症例で見られ、臨床病型と相関することを報告した。6. 先天性ミオパチーではこれまでに先天性筋疾患としては77名、先天性ミオパチーとしては33名の登録があった。協力施設数は51であり、協力医師数は75名であった。7. 縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーに関しては日本人患者で2番目に頻度が高いc.620A>T(p.D207V)について解析したところ78歳で筋症状のない健康なホモ接合体がみつかった。8. 眼・咽頭遠位型ミオパチーの159例の遺伝学的に未診断なコホートにおいて、RILPL1におけるCGGリピート伸長を有する症例は認めず、これを論文報告した。9. 三好型ミオパチーをはじめとしたdysferlin異常症の症例も2022年11月時点で229家系に92種以上の変異を見出している。10. Marinesco-Sjögren症候群(MSS)は新規に登録された1名を加えたSIL1変異を有するMSS患者計27例の臨床情報をまとめた。本邦で最も多いSIL1 c.936dupG (p.L313fsx39)は47/54 chromosome (87%)となった。11. ベスレム・ウルリッヒミオパチーでのCOL6A1、COL6A2、COL6A3の変異は、それぞれ75、51例、24例に認めた。

結論

上記のように各疾患に関して、新規患者の診断を行うと共に、診断基準や診療の手引きの整備と学会承認、自然歴の調査、レジストリの発展などに寄与してきている。これらの基盤を元に将来的には各疾患において、眼・咽頭遠位型ミオパチーにおける新規原因遺伝子の同定やGNEミオパチーの臨床試験などの病態解明・治療法開発へとつなげていきたい。そのためには今後も継続した診断・患者調査が必要である。公費負担を含めた社会的支援も重要であり、指定難病制度の実際の運用にも引き続き協力していく。

公開日・更新日

• 公開日: 2024-04-03
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 202211028B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 希少難治性筋疾患に関する調査研究
• 課題番号: 20FC1036
• 研究年度: 令和4(2022)年度
• 研究代表者(所属機関): 青木 正志(国立大学法人東北大学 大学院医学系研究科 神経内科)
• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 令和2(2020)年度
• 研究終了予定年度: 令和4(2022)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班では、1. 周期性四肢麻痺、非ジストロフィー性ミオトニー症候群といった骨格筋チャネル病、2. 先天性筋無力症候群、3. Schwartz -Jampel症候群、4. Danon病や過剰自己貪食を伴うＸ連鎖性ミオパチーなどの「自己貪食空胞性ミオパチー」、5. 封入体筋炎、6. 先天性ミオパチー、7. 縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（GNEミオパチー）、8. 眼・咽頭遠位型ミオパチー、9. 三好型ミオパチー（およびその他の遠位型）、10. マリネスコ・シェーグレン症候群、11. べスレムミオパチー・ウルリッヒミオパチーの11の希少難治性筋疾患を調査研究の対象としている。各疾患について、分担・協力施設で連携しつつ担当を定め、検体の収集・診療の手引きの策定と学会承認、診療の手引きの検証・改訂、予後・治療効果の評価、レジストリ構築、エビデンス向上のための調査研究を継続して行っている。

研究方法

2020-2022年度も各疾患に関し新規患者の診断を行うと共に、新規原因遺伝子発見に伴う診断基準の見直しと学会承認、自然歴の調査、Remudy・Rudy Japanといった筋疾患レジストリの発展・維持に寄与してきた。診断精度の向上を目的とした遺伝子診断の診断体制の整備も行い、次世代シークエンサーを用いた診断目的での遺伝子解析を行った。特筆すべき点として、眼・咽頭遠位型ミオパチーについては新たに同定した原因遺伝子についての臨床遺伝学的解析を行い、GNEミオパチーについては臨床試験の遂行に患者登録の点で貢献した。筋疾患領域では共通したアプローチが有効であり、専門家が集まって議論する研究班での枠組みは有用である。一般に病期が長い疾患が多いため、長期に経過を追う必要があり、今後も継続した診断・患者調査が必要であると考える。

結果と考察

1. 骨格筋チャネル病においては、RUDY Japanに2017年12月から2021年12月までに登録された24名の骨格筋チャネル病参加者より回答を得た。筋チャネル病診療の手引き第2版が日本神経学会の学会承認を得た。2. 先天性筋無力症候群に関しては「先天性筋無力症候群の診療の手引き」案を作成し2023年3月の段階で日本神経学会の承認を待っている。3. Schwartz Jampel症候群では更なる患者発掘、調査のために、小児神経科、遺伝学、産婦人科、整形外科領域の医師、研究者と情報交換を拡大した。SJS1例の診療依頼、Dyssegmental dysplagia 5例の情報提供があった。4. 自己貪食空胞性ミオパチーでは本邦で26家系48例を把握している。5. 封入体筋炎に関しては臨床情報および骨格筋・血清・DNAなどの生体試料を全国の協力施設での蓄積を継続している。cN1A抗体陽性患者の割合は、SjSを合併群と非合併群の間同様であった。6. 先天性ミオパチーではネマリンミオパチーとミオチュブラーミオパチーは人工呼吸器や経管・胃瘻栄養が必要となる割合が高く、セントラルコア病では全例、これらの医療デバイスは不要であった。7. 縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーに関しては患者アンケートでは睡眠時無呼吸症候群(男性16.3%、女性6.6％)および特発性血小板減少症(4.1％)の頻度が高かった。アセノイラミン酸の日本でのII/III相試験に関しても結果を論文に報告した。有効性が示唆される結果であった。8. 眼・咽頭遠位型ミオパチーのLRP12、GIPC1、NOTCH2NLC異常による眼咽頭遠位型ミオパチーと診断した症例の筋病理・皮膚病理解析を行い、病型ごとの相違点を探索した。9. 三好型ミオパチーをはじめとしたdysferlin異常症の症例も全国から依頼を受けて次世代シークエンサーを用いた遺伝子解析を継続した。10. Marinesco-Sjögren症候群(MSS)は新規に登録された1名を加えたSIL1変異を有するMSS患者計27例の臨床情報をまとめた。11. ベスレム・ウルリッヒミオパチーでのCOL6A1、COL6A2、COL6A3の変異は、それぞれ75、51例、24例に認めた。

結論

各疾患に関して、新規患者の診断を行うと共に、診断基準や診療の手引きの整備と学会承認、自然歴の調査、レジストリの発展などに寄与してきている。これらの基盤を元に将来的には各疾患において、眼・咽頭遠位型ミオパチーにおける新規原因遺伝子の同定やGNEミオパチーの臨床試験などの病態解明・治療法開発へとつなげていきたい。そのためには今後も継続した診断・患者調査が必要である。公費負担を含めた社会的支援も重要であり、指定難病制度の実際の運用にも引き続き協力していく。

公開日・更新日

• 公開日: 2024-04-03
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 202211028C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 対象疾患のそれぞれについて診断基準・診療の手引きの作製・検討を行ってきている。先天性筋無力症候群に関しては、2022年に発表された論文などさらに85報を追加して439報の参考文献を引用した「先天性筋無力症候群の診療の手引き」案を作成した。縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーに関してはアセノイラミン酸の日本でのII/III相試験に関しても結果を論文に報告した。
• 臨床的観点からの成果: 筋チャネル病診療の手引き第2版が日本神経学会の学会承認を得た。封入体筋炎に関してはCrycopharyngeal barが嚥下障害を伴う症例で見られ、臨床病型と相関することを報告した。眼・咽頭遠位型ミオパチーの159例の遺伝学的に未診断なコホートにおいて、RILPL1におけるCGGリピート伸長を有する症例は認めず、これを論文報告した。
• ガイドライン等の開発: 「先天性筋無力症候群の診療の手引き」案を作成し2023年3月の段階で日本神経学会の承認を待っている。封入体筋炎に関しては臨床情報および骨格筋・血清・DNAなどの生体試料を全国の協力施設での蓄積を継続し診療の手引きの改訂版の日本神経学会での承認を得た。
• その他行政的観点からの成果: 特記事項なし。
• その他のインパクト: 特記事項なし。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 25件
• その他論文(和文): 8件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 3件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Suzuki N, Mori-Yoshimura M, Katsuno M, et al.; Phase II/III Study of Aceneuramic Acid Administration for GNE Myopathy in Japan.; J Neuromuscular Dis. (2023)
• 原著論文2: Takahashi T, Li Y, Chen W, et al. ; RSPO3 is a novel contraction-inducible factor identified in an "in vitro exercise model" using primary human myotubes.; Sci Rep. (2022)
• 原著論文3: Yoshioka W, Iida A, Sonehara K, et al. ; Multidimensional analyses of the pathomechanism caused by the non-catalytic GNE variant, c.620A>T, in patients with GNE myopathy.; Sci Rep (2022)
• 原著論文4: Eura N, Iida A, Ogasawara M, et al. ; RILPL1-related OPDM is absent in a Japanese cohort.; Am J Hum Genet. (2022)
• 原著論文5: Ogasawara M, Eura N, Iida A, et al. ; Intranuclear inclusions in muscle biopsy can differentiate oculopharyngodistal myopathy and oculopharyngeal muscular dystrophy.; Acta Neuropathol Commun. (2022)
• 原著論文6: Toda T, Ito M Takeda J, et al. ; Extremely low-frequency pulses of faint magnetic field induce mitophagy to rejuvenate mitochondria; Commun Biol (2022)
• 原著論文7: Shen XM, Nakata T, Mizuno S, et al. ; Impaired gating of γ- and ε-AChR respectively causes Escobar syndrome and fast channel myasthenia; Ann Clin Transl Neurol (2023)
• 原著論文8: Kenichiro Taira, Madoka Mori-Yoshimura, Toshiyuki Yamamoto, et al. ; Clinical characteristics of dysphagic inclusion body myositis.; Neuromuscul Disord. (2022)

公開日・更新日

• 公開日: 2024-04-03
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 202211028Z
• 報告年月日: 2023年11月16日

収入

• (1)補助金交付額: 26,650,000円
• (2)補助金確定額: 26,650,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	9,922,260円
		人件費・謝金	7,608,962円
		旅費	1,407,127円
		その他	1,561,651円
	間接経費		6,150,000円
	合計		26,650,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2023-11-17
• 更新日: -