血液凝固異常症等に関する研究

文献情報

• 文献番号: 202211016A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 血液凝固異常症等に関する研究
• 課題番号: 20FC1024
• 研究年度: 令和4(2022)年度
• 研究代表者(所属機関): 森下 英理子(国立大学法人 金沢大学 医薬保健研究域保健学系)

研究分担者(所属機関)

• 柏木　浩和(大阪大学　医学部附属病院輸血部)
• 村田　満(国際医療福祉大学　臨床医学研究センター)
• 桑名　正隆(日本医科大学　大学院医学研究科　アレルギー膠原病内科学分野)
• 島田　直樹(国際医療福祉大学　基礎医学研究センター)
• 松本　雅則(公立大学法人奈良県立医科大学　医学部)
• 丸山　彰一(国立大学法人東海国立大学機構　名古屋大学大学院医学系研究科腎臓内科)
• 宮川　義隆(埼玉医科大学　　血液内科)
• 小亀　浩市(国立循環器病研究センター　分子病態部)
• 横山　健次(東海大学医学部付属八王子病院　血液腫瘍内科)
• 大賀　正一(国立大学法人九州大学　医学研究院成長発達医学分野)
• 松下　正(名古屋大学　医学部附属病院輸血部)
• 根木　玲子(国立循環器病研究センター　ゲノム医療支援部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 令和2(2020)年度
• 研究終了予定年度: 令和4(2022)年度
• 研究費: 15,385,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

難治性疾患政策研究事業として、エビデンスに基づいた全国共通の診断基準・重症度分類の策定や改訂、診療ガイドライン等の確立や改正および普及・啓発活動などを行う。対象疾患は 血液凝固異常症等が主な病態である 4 つの指定難病、特発性血小板減少性紫斑病 （ITP）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）、特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によるものに限る。）である。小児と成人を対象とし、さらに小児から成人への移行期医療も含める。

研究方法

4疾患について、それぞれのサブグループに分かれて課題に取り組むとともに、グループ間の相互議論をweb会議等で活発に行い、①分子病態に基づいた診断基準、治療指針の確立/普及およびその効果の検証、改訂、②大規模な疫学的解析による我が国での発症頻度、予後の把握と治療の標準化等を進めた。

結果と考察

ITPは、2018年～2019年のITPの臨床調査個人票および医療意見書を用いて、患者数(受給者数)、新規発症者数、年齢および治療の実施状況についての最近の動向を明らかにした。また、2019年に改定された成人ITP治療参照ガイドの普及に努め、次期改定への準備を行った。特記すべきことは、2007年の診断基準案を基盤に、網状血小板比率(あるいは幼若血小板比率)および血漿トロンボポエチン濃度を組み入れた新たなITP診断基準を15年ぶりに提唱し、その有用性に関する検討を行った。さらにITP診断において骨髄検査を必要とする条件、および二次性ITPにおける診断基準の有用性についての個別研究も行った。
TTPは、奈良県立医科大学輸血部でADAMTS13活性とインヒビター検査を行い、TMA症例の集積を継続し、患者数は1635例となった。そのうち、本年度は先天性TTP 1例においてADAMTS13遺伝子解析を実施した。11施設で後天性TTP症例を前向きに検討し、脳、心臓、腎臓の臓器障害を3年にわたり調査する研究を開始した。また、令和4年11月に保険収載されたカプラシズマブを追加したTTP診療ガイド2023案を作成し、日本血液学会の査読後、「臨床血液」に受理された。
aHUSは、名古屋大学腎臓内科でaHUS疑い症例において、ヒツジ溶血性試験などを実施し、症例を集積した。また、aHUS診療ガイド2022を作成するため、改訂委員会を実施し、パブリックオピニオンを募集した。
特発性血栓症(遺伝性血栓性素因によるものに限る。)は、診断された患者を前向きに登録するレジストリを構築した。また、「新生児から成人までに発症する特発性血栓症の診療ガイド」を作成し、パブリックオピニオンを募集した。個別研究として、特発性血栓症患者を対象に血栓性素因の検索を行い先天性の素因が疑われるものを対象に遺伝子解析を実施して同定を行った他、マウス静脈血栓症モデルを用いてアンチトロンビン抵抗性プロトロンビン(ATR-FII)ノックインマウスの効果的な抗血栓療法について検討した。また、血栓症合併妊婦に対する未分画ヘパリン(UFH)による治療量抗凝固療法のプロトコールを独自に作成し、抗Xa活性(ヘパリン血中濃度)の測定と検証を行った。

結論

以上、今年度も、疫学調査、遺伝子解析等を含む病態解明を継続的に行い、診断基準や診療参照ガイドの作成や臨床的有用性の高いデータベースの構築などに注力した。
ITP治療ガイドに関しては、本研究で収集した情報をもとに、今後の改訂を進めている。今回作成した診断基準は専門誌に投稿中であり、今後、その普及と更なる検証を進めていく必要がある。
TTP/aHUSに関しては、日本人におけるレジストリを作成することにより、日本人の特徴を明らかに、日本人で有効な治療法の選択が可能になる。また、診療ガイドラインを作成することにより、これらの疾患を経験したことのない担当医が適切な治療法の選択が可能になる。これらのガイドラインは、日本血液学会、日本腎臓学会、日本小児科学会などを通じて、学会誌などに発表していく予定である。
特発性血栓症に関しては、今後特発性血栓症レジストリ登録施設を拡大していく予定であり、 さらに症例の集積を図る。また、 「新生児から成人までに発症する特発性血栓症の診療ガイド」は論文化して発表、その後広く周知を図る。「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引きQ&A」は今後改訂版作成を予定する。

公開日・更新日

• 公開日: 2024-04-02
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 202211016B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 血液凝固異常症等に関する研究
• 課題番号: 20FC1024
• 研究年度: 令和4(2022)年度
• 研究代表者(所属機関): 森下 英理子(国立大学法人 金沢大学 医薬保健研究域保健学系)

研究分担者(所属機関)

• 冨山　佳昭(大阪大学医学部附属病院　輸血部　)
• 柏木　浩和(大阪大学　医学部附属病院輸血部)
• 村田　満(国際医療福祉大学　臨床医学研究センター)
• 桑名　正隆(日本医科大学　大学院医学研究科　アレルギー膠原病内科学分野)
• 島田　直樹(国際医療福祉大学　基礎医学研究センター)
• 松本　雅則(公立大学法人奈良県立医科大学　医学部)
• 丸山　彰一(国立大学法人東海国立大学機構　名古屋大学大学院医学系研究科腎臓内科)
• 宮川　義隆(埼玉医科大学　　血液内科)
• 小亀　浩市(国立循環器病研究センター　分子病態部)
• 横山　健次(東海大学医学部付属八王子病院　血液腫瘍内科)
• 大賀　正一(国立大学法人九州大学　医学研究院成長発達医学分野)
• 松下　正(名古屋大学　医学部附属病院輸血部)
• 根木　玲子(国立循環器病研究センター　ゲノム医療支援部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 令和2(2020)年度
• 研究終了予定年度: 令和4(2022)年度
• 研究者交替、所属機関変更: 研究分担者 大阪大学 冨山佳昭先生が令和3年度から研究協力者に変更し、新たに令和3-4年度は大阪大学 柏木浩和先生が研究分担者となった。 また、研究分担者 村田満先生は令和4年度に、慶応義塾大学から国際医療福祉大学に所属が変更となった。

研究報告書（概要版）

研究目的

難治性疾患政策研究事業として、エビデンスに基づいた全国共通の診断基準・重症度分類の策定や改訂、診療ガイドライン等の確立や改正および普及・啓発活動などを行う。対象疾患は 血液凝固異常症等が主な病態である 4 つの指定難病、特発性血小板減少性紫斑病 （ITP）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）、特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によるものに限る。）である。小児と成人を対象とし、さらに小児から成人への移行期医療も含める。

研究方法

本研究(令和2年度-令和4年度)は、過去に確立された研究調査体制を踏襲しつつ、より多くの成果発信、具体的には診療ガイドラインの作成や臨床的有用性の高いデータベースの構築などに注力した。診断基準の確立（改訂）、治療ガイドラインの作成（改訂）、疫学調査、にすべてのサブグループが取り組んだ。本研究班は、サブグループに分かれ課題に取り組んではいるが、4 疾患の病態学や疾患の専門性などの特徴から、専門領域が比較的近い専門家間での情報交換を行い、コロナ禍においても、グループ間の相互議論や全体の班会議における議論をオンラインにて多数行った。

結果と考察

ITPの研究は、①疫学調査として2018年～2019年のITPの臨床調査個人票および医療意見書を用いて、最近の動向を解析、②「成人ITP治療の参照ガイド2019年版」を作成し治療の標準化を行い、③2007年の診断基準を改定し「ITP診断基準2023年」を作成しその有用性を検証した。TTP/ aHUSの研究は、①TTPレジストリの継続、②TTP前向きコホートを立ち上げ、脳、心臓、腎臓の臓器障害を3年にわたり調査する研究を開始、③Clinical question(CQ)に基づいた、かつ新薬カプラシズマブを追加した「TTP診療ガイドライン2023年」の作成、④これまでのガイドラインの改訂版として「aHU診療ガイド2023年」を作成、⑤一般向けの疾患解説として、TTP、aHUS、TMA、STEC-HUSの4本の動画を作成、⑥先天性TTP患者会とともに公開講演会をWebで実施した。特発性血栓症の研究は、①遺伝性血栓性素因妊婦・小児・成人の全国調査を実施、②特発性血栓症レジストリの構築、③「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引きQ&A」の英文化、患者・医療者へweb講演会やセミナー開催、④早発型遺伝性血栓症（early-onset thrombosis/ thrombophilia, EOT）レジストリの構築、⑤「新生児から成人までに発症する特発性血栓症の診療ガイド」の作成、などを主に行った。

結論

以上のとおり、各疾患ともに、研究期間の3 年間で、疫学調査、遺伝子解析等を含む病態解明、診断基準や診療参照ガイド作成、疾患啓蒙等において成果を充分にあげることができた。今後も、診断法・治療法の標準化をさらに推進し、診療ガイドラインの策定、改定を続けると共に疾患啓蒙活動の継続と各患者会との連携が必要であると考える。

公開日・更新日

• 公開日: 2024-04-02
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 202211016C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ITP診断基準の改定と検証を行い、全自動検査システムで短時間に大量の検体測定が可能となる化学発光試薬作成を行った。骨髄検査を必要とする条件、二次性ITP診断基準の有用性を検討した。日本国内のTMA症例の集積と病態解析を行いTTPの実態を明らかにした。aHUSについては、ヒツジ溶血試験やH因子抗体の検査を行うことにより症例の集積を進めることができた。特発性血栓症レジストリ、早発型遺伝性血栓症レジストリの構築を行い、治療ならびに診断を向上させる環境を整えた。
• 臨床的観点からの成果: 新たなITP診断基準の作成、成人ITP治療の参照ガイド2019年版、後天性TTPに対するリツキシマブに関するCQを掲載し、新規薬剤記載などを含めたTTP診療ガイド2023の改定、aHUS診療ガイド2023の改定、先天性血栓性素因の病態解析と診断法の開発、小児期から成人期発症患者全てを対象とする包括的診療ガイドラインの作成により、早期発見・早期治療を可能とする。
• ガイドライン等の開発: 成人ITP治療の参照ガイド2019年版、TTP診療ガイド2023、aHUS診療ガイド2023、遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引きQ&A、新生児から成人までに発症する特発性血栓症の診療ガイド2023を作成し、普及啓発活動を行っている。; その他、アストラゼネカ社COVID-19ワクチン接種後の血小板減少症を伴う血栓症の診断と治療の手引き、von Willebrand病の診療ガイドライン 2021年版にも尽力した。
• その他行政的観点からの成果: ITPの臨床調査個人票および医療意見書を用いて、患者数（受給者数）、新規発症者数、年齢および治療の実施状況についての最近の動向を明らかにした。; COVID-19関連血栓症の全国アンケート調査、遺伝性血栓性素因全国アンケート調査、新生児血栓症の全国調査、女性ホルモン剤と血栓症に関する全国調査研究、遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する全国調査研究を行い、各疾患対策の効果的な推進に貢献した。
• その他のインパクト: 一般向け講演会として特発性血小板減少性紫斑病（ITP）をめぐる最近の話題～研究班の成果を解りやすく解説、遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引きQ&Aの解説～妊娠中・分娩時・分娩後の管理～、COVID-19関連血栓症の全国調査を開催した。また、先天性TTP患者会とともに公開講演会をWebで実施した。; 一般向けの疾患解説として、TTP、aHUS、TMA、STEC-HUSの4本の動画を作成し、研究班HP上に掲載中である。

発表件数

• 原著論文（和文）: 10件
• 原著論文（英文等）: 133件
• その他論文(和文): 52件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 97件
• 学会発表(国際学会等): 23件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 4件 ; ガイドライン作成4件
• その他成果(普及・啓発活動): 9件 ; 一般向け講演会：5件、動画作成：4件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Nishikawa Y, Nishida S, Kuroda K,他; Development of an Automated Chemiluminescent Enzyme Immunoassay for Measuring Thrombopoietin in Human Plasma. ; Diagnostics (Basel) , 12 (2) , 313- (2022)
• 原著論文2: Akuta K, Fukushima K, Nakata K,他; Autoimmune-mediated thrombocytopenia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: significance of detecting reticulated platelets and glycoprotein-specific platelet autoantibodies.; Int J Hematol , 115 (3) , 322-328 (2022)
• 原著論文3: Hato T, Shimada N, Kurata Y,et al; Risk factors for skin, mucosal, and organ bleeding in adults with primary ITP: a nationwide study in Japan.; Blood Adv , 4 (8) , 1648-1655 (2020)
• 原著論文4: Nishiura N, Kashiwagi H, Akuta K,et al; Reevaluation of platelet function in chronic immune thrombocytopenia: impacts of platelet size, platelet-associated anti-αIIbβ3 antibodies and thrombopoietin receptor agonists.; Br J Haematol , 189 (4) , 760-771 (2020)
• 原著論文5: Akuta K, Kiyomizu K, Kashiwagi H,et al; Knock-in mice bearing constitutively active αIIb(R990W) mutation develop macrothrombocytopenia with severe platelet dysfunction.; J Thromb Haemost , 18 , 497-509 (2020)
• 原著論文6: Hamada E, Sakai K, Yamada S,et al; No aggravation of congenital thrombotic thrombocytopenic purpura by mRNA-based vaccines against COVID-19: a Japanese registry survey.; Annals of hematology. , 101 (5) , 1115-1117 (2022)
• 原著論文7: Sakai K, Matsumoto M, Waele L D,et al; ADAMTS13 conformation and immunoprofiles in Japanese patients with immunemediated thrombotic thrombocytopenic purpura.; Blood Adv , 7 (1) , 131-140 (2022)
• 原著論文8: Sakai K, Wada H, Nakatsuka Y, et al; Characteristics behaviors of coagulation and fibrinolysis markers in acquired thrombotic thrombocytopenic purpura.; J Intensive Care Med , 36 , 436-442 (2021)
• 原著論文9: Sakai K, Fujimura Y, Miyata T,et al; Current prophylactic plasma infusion protocols do not adequately prevent long-term cumulative organ damage in the Japanese congenital thrombotic thrombocytopenic purpura cohort.; Br J Haematol , 194 (2) , 444-452 (2021)
• 原著論文10: Kayashima M, Sakai K, Harada K,et al; Strong association between insufficient plasma exchange and fatal outcomes in Japanese patients with immune thrombotic thrombocytopenic purpura.; Int J Hematol , 114 (4) , 415-423 (2021)
• 原著論文11: Yoshida K, Sakaki A, Matsuyama Y,et al; Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Following BNT162b2 mRNA Coronavirus Disease Vaccination in a Japanese Patient.; Int Med , 61 (3) , 407-412 (2022)
• 原著論文12: Kubo M, Sakai K, Hayakawa M,et al; Increased cleavage of von Willebrand factor by ADAMTS13 may contribute strongly to acquired von Willebrand syndrome development in patients with essential thrombocythemia.; J Thromb Haemost (2022); doi.10.1111/jth.15717
• 原著論文13: Maruyama K, Miyata S, Kokame K; Alpha-HIT assay: A new assay for heparin-induced thrombocytopenia antibody detection using FcγRIIa-coated beads and Alpha technology; Res Pract Thromb Haemost , 6 , e12818- (2022)
• 原著論文14: Akiyama M, Eura Y, Kokame K; Siglec-5 and Siglec-14 mediate the endocytosis of ADAMTS13; Thromb Res , 219 , 49-59 (2022)
• 原著論文15: Nagaya S, Maruyama K, Watanabe A,et al; First report of inherited protein S deficiency caused by paternal PROS1 mosaicism; Haematologica , 107 (1) , 330-333 (2022)
• 原著論文16: Yamazaki Y, Eura Y, Kokame K; V-ATPase V0a1 promotes Weibel-Palade body biogenesis through the regulation of membrane fission; Elife , 10 , e71526- (2021)
• 原著論文17: Maruyama K, Kokame K; Carrier frequencies of antithrombin, protein C, and protein S deficiency variants estimated using a public database and expression experiments; Res Pract Thromb Haemost , 5 (1) , 179-186 (2021)
• 原著論文18: Imai Y, Nagaya S, Araiso Y,et al; Identification and functional analysis of three novel genetic variants resulting in premature termination codons in three unrelated patients with hereditary antithrombin deficiency.; Int J Hematol , 117 (4) , 523-529 (2023)
• 原著論文19: Kobayashi T, Morishita E, Tsuda H,et al; Clinical guidance for peripartum management of patients with hereditary thrombophilia.; J Obstet Gynaecol Re , 47 , 3008-3033 (2021)
• 原著論文20: 小林隆夫、森下英理子、津田博子、他; 遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引きQ&A; 日本産婦人科・新生児血液学会誌 , 30 (2) , 5-54 (2021)

公開日・更新日

• 公開日: 2024-04-02
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 202211016Z
• 報告年月日: 2023年12月01日

収入

• (1)補助金交付額: 20,000,000円
• (2)補助金確定額: 19,977,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 23,000円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	7,112,897円
		人件費・謝金	3,070,497円
		旅費	1,163,917円
		その他	4,015,438円
	間接経費		4,615,000円
	合計		19,977,749円

備考

備考

研究班自己資金749円

公開日・更新日

• 公開日: 2023-12-08
• 更新日: -