軟骨炎症性疾患の診断と治療体系の確立

文献情報

文献番号
202211001A
報告書区分
総括
研究課題名
軟骨炎症性疾患の診断と治療体系の確立
課題番号
20FC1009
研究年度
令和4(2022)年度
研究代表者(所属機関)
鈴木　登(聖マリアンナ医科大学　医学部)
研究分担者(所属機関)
  • 花岡　洋成(慶應義塾大学　医学部　リウマチ・膠原病内科)
  • 宮村　知也(独立行政法人国立病院機構　九州医療センター)
  • 村上　孝作(京都大学大学院医学研究科)
  • 東　直人(兵庫医科大学　医学部　内科学　糖尿病内分泌・免疫内科)
  • 田中　良哉(産業医科大学　医学部　第１内科学講座)
  • 佐藤　正人(東海大学　医学部 外科学系　整形外科学)
  • 峯下　昌道(聖マリアンナ医科大学　呼吸器内科)
  • 川畑　仁人(東京大学医学部附属病院　アレルギー・リウマチ内科)
  • 仁木　久照(聖マリアンナ医科大学整形外科学講座)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
研究開始年度
令和2(2020)年度
研究終了予定年度
令和4(2022)年度
研究費
2,010,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
再発性多発軟骨炎（RP）など軟骨炎症性疾患は、希少性ゆえに本邦における疫学臨床情報は不十分であり、診断・治療のための指針も作成されていない。RPでは呼吸器、心血管系、中枢神経系の臓器病変を持つ患者は予後不良であり、診断および治療法の標準化・広報が急務である。
　本研究は主に疫学研究を通して、RPに加えてTietze症候群と離断性骨軟骨炎の、軟骨炎症性3疾患における診断・治療のガイドライン作成を第一の目的とする。
研究方法
　我々は2009年度施行のRP第1回全国疫学調査データの解析を通じて、疫学的に本邦RPでは大きく「気道軟骨炎のある患者群」と「気道軟骨炎のない患者群」に二分され、前者の予後が悪いことが判明した。これらの我々のデータをもとに、10年後の2019年度にRP第2回全国疫学調査を実施し、病態推移の明確化を試みた。
結果と考察
その結果、気道、皮膚、中枢神経の侵襲頻度と死亡率が10年間で有意に減少していた。治療においては、免疫抑制剤と抗体医薬品（特にインフリキシマブ）の使用頻度が、気道軟骨炎のある患者群でのみ有意に上昇していた。これらの医薬品が予後改善に関与している可能性がある。
　また、Tietze症候群と離断性骨軟骨炎の全国疫学調査を同時に実施した。それぞれ希少な疾患であることが明らかであったが、一部は重症例であり論文報告することが適当と判断した。
結論
これまでの研究によって、本邦RPの病態の概略が明らかとなった。これをもって、本邦におけるRP診断・治療ガイドラインの作成に着手し、2022年5月に草稿作成を完了した。現在、統合レビューを再検するとともに、作成グループ内での討論を実施中である。

公開日・更新日

公開日
2024-04-02
更新日
-

研究報告書（紙媒体）

文献情報

文献番号
202211001B
報告書区分
総合
研究課題名
軟骨炎症性疾患の診断と治療体系の確立
課題番号
20FC1009
研究年度
令和4(2022)年度
研究代表者(所属機関)
鈴木　登(聖マリアンナ医科大学　医学部)
研究分担者(所属機関)
  • 花岡　洋成(慶應義塾大学　医学部　リウマチ・膠原病内科)
  • 宮村　知也(独立行政法人国立病院機構　九州医療センター)
  • 村上　孝作(京都大学大学院医学研究科)
  • 東　直人(兵庫医科大学　医学部　内科学　糖尿病内分泌・免疫内科)
  • 田中　良哉(産業医科大学　医学部　第１内科学講座)
  • 佐藤　正人(東海大学　医学部 外科学系　整形外科学)
  • 峯下　昌道(聖マリアンナ医科大学　呼吸器内科)
  • 川畑　仁人(東京大学医学部附属病院　アレルギー・リウマチ内科)
  • 仁木　久照(聖マリアンナ医科大学整形外科学講座)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
研究開始年度
令和2(2020)年度
研究終了予定年度
令和4(2022)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
　再発性多発軟骨炎（RP）など軟骨炎症性疾患は、希少性ゆえに本邦における疫学臨床情報は不十分であり、診断・治療のための指針も作成されていない。RPでは呼吸器、心血管系、中枢神経系の臓器病変を持つ患者は予後不良であり、診断および治療法の標準化・広報が急務である。
　我々はH21年度においてRPの全国疫学調査を行い、本邦での実態を報告した。同時に国際多施設共同研究を行い疾患活動性指標「RPDAI」を提唱した(Autoimmun Rev 2012)。この両者よりRP重症度分類（案）の構築を試み、日本リウマチ学会で公表した（2014-2019年度）。
　本研究は上記同様に主に疫学研究を通して、RPに加えてTietze症候群と離断性骨軟骨炎の、軟骨炎症性3疾患における診断・治療のガイドライン作成を第一の目的とする。
研究方法
　我々は2009年度施行のRP第1回全国疫学調査データの解析を通じて、疫学的に本邦RPでは大きく「気道軟骨炎のある患者群」と「気道軟骨炎のない患者群」に二分され、前者の予後が悪いことが判明した。心血管合併症、中枢神経合併症、侵襲臓器数なども予後不良因子であることを明らかにしている。さらに、発症時の症状に着目すると、耳介軟骨炎にて発症した患者においては全般に良好な予後が認められたが、そのうち1/3程度が気道軟骨炎を合併し予後が悪化することも判明した。これらの我々のデータをもとに、10年後の2019年度にRP第2回全国疫学調査を実施し、病態推移の明確化を試みた（論文発表1）。
　同時に患者検体バンクの末梢血を利用して、病態進展のバイオマーカーを探索した。
　これらの臨床知見を基盤として、Mindsのガイドラインに従って「診断・治療ガイドライン」のための組織を編成して草稿作成を試みた。
　ティーツェ症候群と離断性骨軟骨炎の全国疫学調査を同時に実施した。
結果と考察
　第1回と第2回の全国疫学調査の比較においては、気道、皮膚、中枢神経の侵襲頻度と死亡率が10年間で有意に減少していた。治療においては、免疫抑制剤と抗体医薬品（特にインフリキシマブ）の使用頻度が、気道軟骨炎のある患者群でのみ有意に上昇していた。これらの医薬品が予後改善に関与している可能性がある。以上より、治療の実際を含めた臨床像からは、RPにおける気道軟骨炎の特異性が明らかになった。
　これらの臨床知見を基盤にCQ・推奨文を作成し、統合的レビューを実施した。もって最終年度にはRP診断・治療ガイドライン草稿を作成し得た。
　末梢血を用いた基礎的研究においても、気道軟骨炎保有患者の特徴が判明した。具体的には、RP患者においては蛋白分解酵素の血清MMP3が高値であり病態関与が疑われているが、特に気道軟骨炎保有患者において顕著であった。さらに、その血清MMP3が気道軟骨炎保有患者においてのみ末梢血の炎症性サイトカイン（IL-1βとIL-6）の産生量と正相関を示すことを発見した。
　また、ティーツェ症候群と離断性骨軟骨炎の全国疫学調査では、それぞれ希少な疾患であることが明らかであったが、それぞれの臨床的特徴を抽出することが可能であった。一部は重症例であり論文報告することが適当と判断した。
結論
　これまでの研究によって、本邦RPの病態と治療反応性の時間的変遷の概略が判明した。現在までの研究において、予後不良グループのひとつと考えられる気道軟骨炎保有患者において抗体医薬品が多く使用され、結果としてその予後を改善していることは、診断・治療ガイドラインの作成に向け貴重な所見となりうると考察する。このRPにおける気道軟骨炎の特異性に関しては、フランスのRP研究グループも近年指摘している。
　また、気道軟骨炎保有患者においてのみ、末梢血炎症性サイトカイン発現と血清MMP3の間に正相関を観察したが、軟骨局所での炎症反応を反映するものと推察している。この反応をさらに研究することで、病態進展・治療反応性のバイオマーカーとして使用できる可能性を示すものと考えている。このアイデアを総論としてまとめ、論文報告した。
　これらの臨床知見を基盤にしてCQ・推奨文作成および統合的レビューを実施することで、本邦に適合したRP診断・治療ガイドライン草稿が作成し得たものと推察する。
　ティ－ツェ症候群と離断性骨軟骨炎においては、その希少性と臨床像の特異性よりガイドラインの作成ではなく、研究結果の論文報告が適切と判断した。しかしながら、その文献レビューにおいても、その希少性から客観性の判断が難しいことが判明した。研究分担者の専門的なアドバイスを要する。

公開日・更新日

公開日
2024-04-02
更新日
2024-04-09

研究報告書（紙媒体）

行政効果報告

文献番号
202211001C

成果

専門的・学術的観点からの成果
気管支病変を持つ重症再発性多発軟骨炎患者では免疫抑制剤やバイオ製剤の適切な使用により、病態、病状の改善がもたらされ、結果として、その予後の改善がもたらされている。一方で、気管支軟化症を引き起こした再発性多発軟骨炎患者にも気管支ステントの挿入にはより慎重な対応が必要であることが示された。これらの成果はScientific ReportsやMedicine(Baltimore)に掲載され大きな反響を呼んでいる。
臨床的観点からの成果
気管気管支病変を持つ重症再発性多発軟骨炎患者では免疫抑制剤の早期からの導入とバイオ製剤、なかでも抗TNF製剤の有効性が示されて、これらの適切な使用により、炎症病態の改善、それに伴う病状の改善がもたらされ、患者さんの症状の緩和をもたらしている。さらに結果として、その予後の改善がもたらされている事を明らかにした。これらの成果はScientific ReportsやMedicine(Baltimore)に掲載され大きな反響を呼んでいる。
ガイドライン等の開発
研究班内にガイドライン作成組織を2021年度に編成し、Mindsのガイドラインに従いMCQを作成した。現在ガイドラインの策定に向けてMCQを公表して、それらに対する意見を集めている。近日中にガイドラインの予備案を取りまとめる段階に来ている。
その他行政的観点からの成果
前述のように、RPにおける2回の全国疫学調査での10年の経過での患者実態調査を英論文公表した。その内容は班会議等で公表しており、様々な用途に対応できるように準備されている。
その他のインパクト
本班研究による、知的財産権の出願・登録状況は、1.　出願番号PCT/JP2006/318188　自己組織化軟骨様バイオマテリアル（2013年2月現在　特許査定手続き中）、および2.　特願２０１０-１２６４８７　平成２２年６月２日「再発性多発軟骨炎の検査方法およびそれに用いられる検査キット」。RP患者会「HOPE」の患者実態調査と、その結果をまとめた「RP白書2022」発刊に協力した。

発表件数

原著論文（和文）
0件
原著論文（英文等）
5件
その他論文(和文)
0件
その他論文(英文等)
0件
学会発表(国内学会)
0件
学会発表(国際学会等)
0件
その他成果(特許の出願)
0件
その他成果(特許の取得)
0件
その他成果(施策への反映)
0件
その他成果(普及・啓発活動)
0件

特許

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Handa H, Ooka S, Shimizu J, et al.
Evaluation of airway involvement and treatment in patients with relapsing polychondritis.
Sci Rep. , 13 (1) , 8307-  (2023)
doi: 10.1038/s41598-023-35616-4.
原著論文2
Shimizu J, Suzuki N.
Mechanical model of steady-state and inflammatory conditions in patients with relapsing polychondritis: A review.
Medicine (Baltimore). , 101 (8) , e28852-  (2022)
doi: 10.1097/MD.0000000000028852.
原著論文3
Shimizu J, Yamano Y, Kawahata K, et al.
Nationwide cross-sectional survey of patients with relapsing polychondritis in 2019 demonstrates reduction of airway involvement compared with that in 2009.
Sci Rep. , 12 (1) , 465-  (2022)
doi: 10.1038/s41598-021-04493-0.
原著論文4
Shimizu J, Wakisaka S, Suzuki T, et al.
Serum MMP3 Correlated With IL1β Messenger RNA Expressions of Peripheral Blood Mononuclear Cells in Patients With Relapsing Polychondritis With Respiratory Involvement.
ACR Open Rheumatol. , 3 (9) , 636-641  (2021)
doi: 10.1002/acr2.11301.
原著論文5
Shimizu J, Yamano Y, Kawahata K, et al.
Elucidation of predictors of disease progression in patients with relapsing polychondritis at the onset: potential impact on patient monitoring.
BMC Rheumatol. , 4 , 41-  (2020)
doi: 10.1186/s41927-020-00141-8.

公開日・更新日

公開日
2024-04-02
更新日
-

収支報告書

文献番号
202211001Z
報告年月日

収入

(1)補助金交付額
2,610,000円
(2)補助金確定額
2,610,000円
差引額 [(1)-(2)]
0円

支出

研究費 (内訳) 直接研究費 物品費 1,035,030円
人件費・謝金 974,970円
旅費 0円
その他 0円
間接経費 600,000円
合計 2,610,000円

備考

備考
-

公開日・更新日

公開日
2023-11-16
更新日
-