肺癌移植マウスを用いた遺伝子発現プロファイル解析による分子標的薬の皮膚毒性に関する解析

文献情報

• 文献番号: 200909013A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 肺癌移植マウスを用いた遺伝子発現プロファイル解析による分子標的薬の皮膚毒性に関する解析
• 課題番号: H20-バイオ・若手-008
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 谷口 一也(地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター（研究所） 研究所)

研究分担者(所属機関)

• 岡見　次郎(地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 創薬基盤推進研究（創薬バイオマーカー探索研究）
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 5,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　一般的な抗癌剤の皮膚毒性は軽度な静脈炎が主であり発生頻度は低い。これに対し、ゲフィチニブ及びエルロチニブの皮膚毒性は、にきび様の皮疹が6割を超える症例で見られ、グレード3以上の重篤な場合もある。ほとんどの場合は対処療法でコントロール可能であるが、投薬を中止せざるを得ない場合も存在している。近年、これら分子標的薬の各臨床試験の副作用データが解析されたが、皮疹の発生が抗腫瘍効果と相関し、皮疹のグレードが上がると奏効率の向上や生存期間の延長が認められた。しかし、これら分子標的薬の皮疹発生の分子メカニズムは明らかとなっていない。皮疹の分子生物学的原因を探り、副作用を低減できれば治療効果を高めることにつながる。

研究方法

　本研究では分子標的薬の皮疹発生メカニズムを明らかにすることを目的とした。炎症を起こした皮膚や血液を用いたこれまでの解析では分子メカニズムの解明には至っていない。そこで、皮疹と抗腫瘍効果の関連性を手がかりに、遺伝子発現プロファイル解析により皮膚毒性に関連する遺伝子群の同定を試みることとした。また、個々の患者の肺癌組織を直接マウスに移植する組織移植マウスを抗癌剤の奏効性の評価に用いることで複数の分子標的薬の並列解析を行う。

結果と考察

　外科切除標本からXenograftedマウスモデルの作製を行った。現在までに27例を確立した。得られたマウスモデルのうち安定して腫瘍を生成する6症例について、シスプラチンの投与を4週間行った。この結果、シスプラチンを投与しないコントロール群に比べ、腫瘍の増殖が抑えられていた。
　ゲフィチニブ投与症例、15症例（grade0 7, grade2 8）を用いて約41000遺伝子の解析が可能なDNAチップによる遺伝子発現解析を行った結果、p<0.001の30遺伝子を同定した。これらのうち6遺伝子は2倍以上の差であった。

結論

　遺伝子発現プロファイル解析を行い、皮疹関連30遺伝子を同定した。同定した遺伝子群は、追加症例を用いてReal Time PCRによる発現解析を行うが、さらに、分子標的薬の投与によりそれらの遺伝子がどのように変動するのかを移植マウスモデルを用いて解析する。そのために抗癌剤の多剤並列評価が可能な移植マウスモデルを確立した。確立したマウスモデル系を使い、分子標的薬の投与と皮疹関連遺伝子群の発現解析を行っていく。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-05-19
• 更新日: -